عرض مصدر طي البروتين

[[ملف:Protein structure.png|300px|تصغير|يسار|نتائج طي البروتين وبنياته المختلفة]]
[[ملف:Protein structure examples.png|300px|تصغير|يسار|أمثلة لبروتينات مختلفة في بنيتها الثالثية والرابعية.]]
'''اولا نعم البريون السبب الرئيسي في الزهايمر والسبب هو''' <ref>{{استشهاد بدورية محكمة|عنوان=دلائل تاريخيه و نظريه علي التاثير الايجابي للتعليقات التصحيحية المکتوبة لمدرسي اللغه الانجليزيه کلغه أجنبيه على دقة الکتابه عند الطلاب|صحيفة=حوليات أداب عين شمس|مسار=http://dx.doi.org/10.21608/aafu.2018.208115|مؤلف=شريف|الأول=أميره|تاريخ=2018-12-30|المجلد=46|العدد=16|صفحات=201–215|issn=1110-7596|دوي=10.21608/aafu.2018.208115}}</ref>'''تطوي البروتين''' هو عملية فيزيائية يتخذ فيها ال[[بروتين]] [[بنية بروتين ثالثية|بنية ثلاثية الأبعاد]] [[حالة واطنة|طبيعية]] تمكنه من القيام بوظيفة بيولوجية محددة. في هذه العملية يتطوى [[ببتيد|عديد ببتيد]] من {{وإو|التفاف عشوائي|Random coil}} إلى بنية ثلاثية الأبعاد مميزة لها وظيفة خاصة،<ref name=Alberts>{{استشهاد بكتاب | الأخير1 = Alberts | الأول1 = Bruce | الأول2 = Alexander | الأخير2 = Johnson | الأول3 = Julian | الأخير3 = Lewis | الأول4 = Martin | الأخير4 = Raff | الأول5 = Keith | الأخير5 = Roberts | الأول6 = Peter | الأخير6 = Walters | name-list-style = vanc | عنوان = Molecular Biology of the Cell; Fourth Edition | ناشر = Garland Science| سنة = 2002 | مكان = New York and London | الفصل = The Shape and Structure of Proteins | مسار الفصل = https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK26830/ | isbn = 978-0-8153-3218-3 | مؤلف1-وصلة = Bruce Alberts}}</ref> يتواجد كل بروتين على شكل عديد ببتيد غير متطوي أو ملتف بشكل عشوائي حين يُترجم [[حمض نووي ريبوزي رسول|الرنا الرسول]] إلى سلسلة خطية من الأحماض الأمينية، ولا يملك عديد الببتيد هذا أي بنية مستقرة (ثابتة لمدة طويلة) ثلاثية الأبعاد. بينما يتم تخليق وتركيب سلسلة عديد الببتيد بواسطة ال[[ريبوسوم]]، تبدأ السلسلة بالتطوي إلى بنية ثلاثية الأبعاد.

يمكن أن يبدأ تطوي العديد من البروتينات قبل انتهاء ترجمة سلسلة عديد الببتيد، حيث تتآثر الأحماض الأمينية فيما بينها لإنتاج بنية ثلاثية الأبعاد محددة بدقة تُعرف باسم [[حالة واطنة|الحالة الواطنة]]. تُحدد هذه البنية ثلاثية الأبعاد بواسطة تسلسل وترتيب الأحماض الأمينية في سلسلة عديد الببتيد ({{وإو|مبدأ أنفينسن|Anfinsen's dogma}}).<ref name="Anfinsen">{{استشهاد بدورية محكمة | عدة مؤلفين = Anfinsen CB | عنوان = The formation and stabilization of protein structure | صحيفة = The Biochemical Journal | المجلد = 128 | العدد = 4 | صفحات = 737–49 | تاريخ = July 1972 | pmid = 4565129 | pmc = 1173893 | doi = 10.1042/bj1280737 }}</ref>

البنية الصحيحة ثلاثية الأبعاد ضرورية لأداء الوظيفة، رغم أن بعض أجزاء بعض البروتينات الوظيفية [[بروتينات مضطربة ذاتيا|قد تبقى غير متطوية]]،<ref>{{استشهاد بكتاب | الأول1 = Jeremy M. | الأخير1 = Berg | الأول2 = John L. | الأخير2 = Tymoczko | الأول3 = Lubert | الأخير3 = Stryer | مؤلف3-وصلة = Lubert Stryer | name-list-style = vanc | عنوان = Biochemistry | ناشر = W. H. Freeman | مكان = San Francisco | سنة = 2002 | isbn = 978-0-7167-4684-3 | الفصل = 3. Protein Structure and Function | مسار الفصل = https://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Search&db=books&doptcmdl=GenBookHL&term=stryer%5Bbook%5D+AND+215168%5Buid%5D&rid=stryer.chapter.280}}</ref> وضرورية لفهم {{وإو|حركيات البروتين|Protein dynamics}}. الفشل في التطوي إلى الهيئة الطبيعية يُنتج في العادة بروتينات غير وظيفية، لكن يمكن أن يكون لدى البروتينات خاطئة التطوي في بعض الأحيان وظيفة معدلة أو سامة. يُعتقد أن العديد من أمراض [[تحلل عصبي|التنكس العصبي]] وغيرها ناتجة من تراكم [[لييف]]ات [[نشواني]] مكونة من بروتينات خاطئة التطوي.<ref name="Selkoe:03">{{استشهاد بدورية محكمة | عدة مؤلفين = Selkoe DJ | عنوان = Folding proteins in fatal ways | صحيفة = Nature | المجلد = 426 | العدد = 6968 | صفحات = 900–4 | تاريخ = December 2003 | pmid = 14685251 | doi = 10.1038/nature02264 | bibcode = 2003Natur.426..900S | s2cid = 6451881 }}</ref> سبب العديد من [[حساسية|الحساسيات]] هو التطوي غير الصحيح لبعض البروتينات، لأن جهاز المناعة لا يُنتج [[جسم مضاد|أجساما مضادة]] لبعض بُنى البروتين.<ref>{{استشهاد بكتاب | الأخير1 = Alberts | الأول1 = Bruce | الأول2 = Dennis | الأخير2 = Bray | الأول3 = Karen | الأخير3 = Hopkin | الأول4 = Alexander | الأخير4 = Johnson | الأول5 = Julian | الأخير5 = Lewis | الأول6 = Martin | الأخير6 = Raff | الأول7 = Keith | الأخير7 = Roberts | الأول8 = Peter | الأخير8 = Walter | name-list-style = vanc | عنوان = Essential cell biology | وصلة = https://archive.org/details/essentialcellbio0000unse_g6e5 | تاريخ = 2010 | ناشر = Garland Science | مكان = New York, NY | isbn = 978-0-8153-4454-4 | صفحات = 120–70 | طبعة = Third | الفصل = Protein Structure and Function}}</ref>

[[إفساد (كيمياء حيوية)|تمسخ]] البروتينات هو العملية العكسية، أي الانتقال من هيئة التطوي إلى هيئة عدم التطوي، وتحدث أثناء [[طبخ|الطهي]] و[[حرق (إصابة)|الاحتراق]] و[[بروتيوباثي|الاعتلالات البروتينية]] والسياقات الأخرى.

تختلف مدة التطوي بشكل كبير جدا حسب البروتين، حين يُدرس البروتين خارج الخلية، فإن أبطأ البروتينات في التطوي تحتاج عدة دقائق أو ساعات لتتطوى وذلك بسبب مصاوغة ال[[برولين]] ويجب أن تمر عبر حالات وسيطة -مثل نقاط التحقق- قبل أن تتم العملية.<ref>{{استشهاد بدورية محكمة | عدة مؤلفين = Kim PS, Baldwin RL | عنوان = Intermediates in the folding reactions of small proteins | مسار = https://archive.org/details/sim_annual-review-of-biochemistry_1990_59/page/631 | صحيفة = Annual Review of Biochemistry | المجلد = 59 | صفحات = 631–60 | سنة = 1990 | pmid = 2197986 | doi = 10.1146/annurev.bi.59.070190.003215 }}</ref> من ناحية أخرى، عادة ما تتطوى البروتينات أحادية [[نطاق بروتين|النطاق]] الصغيرة جدا التي لا يتجاوز طولها مئة حمض أميني في خطوة واحدة.<ref>{{استشهاد بدورية محكمة | عدة مؤلفين = Jackson SE | عنوان = How do small single-domain proteins fold? | صحيفة = Folding & Design | المجلد = 3 | العدد = 4 | صفحات = R81-91 | سنة = 1998 | pmid = 9710577 | doi = 10.1016/S1359-0278(98)00033-9 | doi-access = free }}</ref> يكون مقياس الزمن بال[[ملي ثانية|ميليثانية]] وأسرع تفاعلات تطوي البروتين المعروفة تتم خلال عدة [[ميكرو ثانية|ميكرو ثواني]].<ref>{{استشهاد بدورية محكمة | عدة مؤلفين = Kubelka J, Hofrichter J, Eaton WA | عنوان = The protein folding 'speed limit' | صحيفة = Current Opinion in Structural Biology | المجلد = 14 | العدد = 1 | صفحات = 76–88 | تاريخ = February 2004 | pmid = 15102453 | doi = 10.1016/j.sbi.2004.01.013 | مسار = https://zenodo.org/record/1259347 |مسار أرشيف= https://web.archive.org/web/20200806114323/https://zenodo.org/record/1259347
|تاريخ أرشيف=2020-08-06}}</ref> يعتمد المقياس الزمني لتطوي بروتين ما على حجمه، {{وإو|رتبة الاتصال|Contact order}} و{{وإو|طوبولوجيا الدارة|Circuit topology}}.

فهم آليات عملية تطوي البروتين ومحاكاتها هي تحديات مهمة لعلم الأحياء الحاسوبي مند عقد 1960.

== عملية تطوي البروتين ==
=== البنية الأولية ===
[[بنية بروتين أولية|بنية البروتين الأولية]] هي تسلسل خطي من الأحماض الأمينية يحدد هيئة التطوي الطبيعية.<ref name="Anfinsen1">{{استشهاد بدورية محكمة | عدة مؤلفين = Anfinsen CB | عنوان = Principles that govern the folding of protein chains | صحيفة = Science | المجلد = 181 | العدد = 4096 | صفحات = 223–30 | تاريخ = July 1973 | pmid = 4124164 | doi = 10.1126/science.181.4096.223 | bibcode = 1973Sci...181..223A }}</ref> نوع الأحماض الأمينية ومواضعها في عديد الببتيد هي العوامل التي تحدد ماهي أجزاء البروتين التي ستتطوى قرب بعضها لتشكيل البنية ثلاثية الأبعاد. تركيب الأحماض الأمينية ليس مهما بقدر تسلسلها.<ref name="Voet_2016">{{استشهاد بكتاب | عنوان = Principles of Biochemistry | الأول1 = Donald | الأخير1 = Voet | الأول2 = Judith G. | الأخير2 = Voet | الأول3 = Charlotte W. | الأخير3 = Pratt | name-list-style = vanc | ناشر = Wiley | سنة = 2016 | طبعة = Fifth | isbn = 978-1-118-91840-1 }}</ref> الحقيقة الأساسية حول التطوي هي أن تسلسل الأحماض الأمينية لكل بروتين يحتوي المعلومة التي تحدد [[حالة واطنة|البنية الطبيعية]] والمسار الذي يؤدي إلى تلك الحالة. لكن هذا لا يعني أن تسلسلات الأحماض الأمينية شبه المتماثلة تتطوى دائما بنفس الطريقة.<ref>{{استشهاد بدورية محكمة | عدة مؤلفين = Alexander PA, He Y, Chen Y, Orban J, Bryan PN | عنوان = The design and characterization of two proteins with 88% sequence identity but different structure and function | صحيفة = Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America | المجلد = 104 | العدد = 29 | صفحات = 11963–8 | تاريخ = July 2007 | pmid = 17609385 | pmc = 1906725 | doi = 10.1073/pnas.0700922104 | bibcode = 2007PNAS..10411963A }}</ref> تختلف هيئات التطوي بناء على عوامل بيئية كذلك، حيث تتطوى بروتينات متماثلة بشكل مختلف حسب المكان الذي تتواجد فيه.
=== البنية الثانوية ===
[[ملف:Alpha helix.png|تصغير|332x332px|تركيبة [[لولب ألفا]] الالتفافية.]]
[[ملف:BetaPleatedSheetProtein.png|يمين|تصغير|200x170px|[[صحيفة بيتا]] المطوية [[توازي متضاد|متضادة التوازي]] تُظهر روابط هيدروجينية داخل العمود الفقري.]]

تشكيل [[بنية ثانوية للبروتين|البنية الثانوية]] هي الخطوة الأولى في عملية التطوي التي يقوم بها البروتين ليتخذ هيئته الطبيعية. من خصائص تكون البنية الثانوية وجود البُنى الثانوية: [[لولب ألفا|لوالب ألفا]] و[[صحيفة بيتا|صحائف بيتا]] التي تتطوى بسرعة لأنها تستقر بواسطة [[رابطة هيدروجينية|روابط هيدروجينية]] [[رابطة هيدروجينية|داخل جزيئية]]، وهذا ما وضحه [[لينوس باولنغ]] أولا. يوفر تكوُّن الروابط الهيدروجينية داخل الجزيئية عاملا آخرا مهما في استقرار بنية البروتين.<ref name="Rose">{{استشهاد بدورية محكمة | عدة مؤلفين = Rose GD, Fleming PJ, Banavar JR, Maritan A | عنوان = A backbone-based theory of protein folding | صحيفة = Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America | المجلد = 103 | العدد = 45 | صفحات = 16623–33 | تاريخ = November 2006 | pmid = 17075053 | pmc = 1636505 | doi = 10.1073/pnas.0606843103 | bibcode = 2006PNAS..10316623R | citeseerx = 10.1.1.630.5487 }}</ref> تتشكل لوالب ألفا بواسطة روابط هيدروجينية بين العمود الفقري لتكوين [[لولب (هندسة)|شكل لولبي]] (الصورة على اليسار).<ref name="Voet_2016" /> صحيفة بيتا المطوية هي بنية أقل تواترا من لوالب ألفا وتتكون عبر انطواء العمود الفقري على نفسه لتشكيل روابط هيدروجينية (كما هو موضح في الشكل على اليمين).

تتكون الروابط الهيدروجينية بين هيدروجين [[أميد|الأميد]] وأكسجين [[مجموعة كربونيل|الكربونيل]] الخاصين ب[[رابطة ببتيدية|الرابطة الببتيدية]]. توجد صحائف بيتا متضادة التوازي وكذلك صحائف بيتا المتوازية ويكون استقرار روابط الهيدروجين أقوى في صحائف بيتا متضادة التوازي لأن روابط الهيدروجين فيها بزاوية مثالية قدرها 180 درجة مقارنة بروابط الهيدروجين المائلة الخاصة بصحائف بيتا المتوازية.<ref name="Voet_2016" />

=== البنية الثالثية ===
يمكن أن تكون لوالب ألفا وصحائف بيتا [[مزدوج الألفة]] في طبيعتها، أو تحتوي على جزء محب للماء وآخر كاره له. تساعد هذه الخصائص الخاصة بالبنى الثانوية على تشكل [[بنية بروتين ثالثية|البنية الثالثية للبروتين]]، بحيث يحدث التطوي بطريقة تقابل فيها الأجزاء المحبة للماء البيئة [[محلول مائي|المائية]] المحيطة بالبروتين أما الأجزاء الكارهة للماء فتتجه صوب لب البروتين الكاره للماء.<ref name="Fersht_1999" /> يسمح التنظيم الهرمي للبنى الثانوية بتشكل البنية الثالثية النهائية، وعند تشكل هذه الأخيرة واستقرارها بواسطة التآثرات الكارهة للماء، يمكن أن تكون هنالك [[رابطة تساهمية|روابط تساهمية]] على شكل جسور [[ثنائي كبريتيد]] بين وحدتي [[سيستئين]]. البنية الثالثية لبروتين هي تطوي سلسلة عديد ببتيد واحدة فقط، لكن يمكن لتآثرات إضافية بين عدة سلاسل عديد ببتيد أن تُشكل بنية رابعية.<ref>{{استشهاد ويب | مسار = http://www.nature.com/scitable/topicpage/protein-structure-14122136 | عنوان = Protein Structure | ناشر = Nature Education | تاريخ الوصول = 2016-11-26 | عمل = Scitable | مسار أرشيف = https://web.archive.org/web/20201008210850/https://www.nature.com/scitable/topicpage/protein-structure-14122136/ | تاريخ أرشيف = 8 أكتوبر 2020 }}</ref>

=== البنية الرابعية ===
يمكن أن تُشكل العديد من البنى الثالثية [[بنية بروتين رابعية]]، والتي عادة ما يتم فيها «تجميع» أو «التجميع المشترك» لعدة وحدات فرعية متطوية مسبقا، بعبارة أخرى يمكن أن تتآثر عدة سلاسل عديد ببتيد لتشكل بروتينا رابعيا وظيفيا بالكامل<ref name="Voet_2016" /> يسمى في العادة [[مركب بروتيني|معقد بروتيني]].

=== القوى المسببة لتطوي البروتين ===
[[ملف:225 Peptide Bond-01.jpg|تصغير|263x263px|تلخيص لجميع هيئات بنية البروتين.]]
التطوي هو [[عملية تلقائية]] تقودها بشكل أساسي: التآثرات الكارهة للماء، تكون الروابط الهيدروجينية داخل الجزيئية، [[قوى فان دير فالس]]، وتعاكسها {{وإو|لغ=en|تر=conformational entropy|عر=إنتروبيا هيئية|نص=الإنتروبيا الهيئية}}.<ref>{{استشهاد بكتاب | الأول1 = Charlotte | الأخير1 = Pratt | الأول2 = Kathleen | الأخير2 = Cornely | name-list-style = vanc | مسار الفصل = http://www.wiley.com/college/pratt/0471393878/instructor/review/thermodynamics/7_relationship.html | الفصل = Thermodynamics | عنوان = Essential Biochemistry | ناشر = Wiley | تاريخ الوصول = 2016-11-26 | تاريخ = 2004 | isbn = 978-0-471-39387-0 | التسجيل = registration | مسار = https://archive.org/details/essentialbiochem00char | مسار أرشيف = https://web.archive.org/web/20201108062528/https://archive.org/details/essentialbiochem00char | تاريخ أرشيف = 8 نوفمبر 2020 }}</ref> عادة ما تبدأ عملية التطوي [[ترجمة (وراثة)|أثناء الترجمة]]، حيث تبدأ [[نهاية أمينية|النهاية الأمينية]] بالتطوي بينما لا يزال جزء النهاية الكربوكسيلية في طور [[اصطناع حيوي للبروتين|التخليق]] بواسطة ال[[ريبوسوم]]، ومع ذلك يمكن أن يتطوى جزيء البروتين تلقائيا أثناء أو بعد التخليق الحيوي.<ref>{{استشهاد بدورية محكمة | عدة مؤلفين = Zhang G, Ignatova Z | عنوان = Folding at the birth of the nascent chain: coordinating translation with co-translational folding | صحيفة = Current Opinion in Structural Biology | المجلد = 21 | العدد = 1 | صفحات = 25–31 | تاريخ = February 2011 | pmid = 21111607 | doi = 10.1016/j.sbi.2010.10.008 }}</ref> في حين يُعتبر أن هذه [[جزيء ضخم|الجزيئات الضخمة]] تقوم "[[تجميع ذاتي|بطي نفسها]]"، تعتمد العملية كذلك على: ال[[مذيب]] (ماء أو [[ليبيد ثنائي الطبقة]])،<ref>{{استشهاد بدورية محكمة | عدة مؤلفين = van den Berg B, Wain R, Dobson CM, Ellis RJ | عنوان = Macromolecular crowding perturbs protein refolding kinetics: implications for folding inside the cell | صحيفة = The EMBO Journal | المجلد = 19 | العدد = 15 | صفحات = 3870–5 | تاريخ = August 2000 | pmid = 10921869 | pmc = 306593 | doi = 10.1093/emboj/19.15.3870 }}</ref> تركيز [[ملح (كيمياء)|الأملاح]]، [[أس هيدروجيني|الأس الهيدروجيني]]، درجة الحرارة، واحتمال تواجد العوامل المرافقة و[[شابرون (بروتين)|الشابرونات]]،

للبروتينات حدود في إمكانية تطويها وذلك حسب زوايا الانحناء المقيدة أو الهيئات الممكنة. توصف وتُرسم هذه الزوايا السامحة لتطوي البروتين التي يمكنه تحقيقها أثناء التطوي بمخطط ثنائي الأبعاد يعرف ب{{وإو|مخطط راماشاندرن|Ramachandran plot}} حيث توضح بزاويتي [[بسي (حرف)|بسي]] (ψ) و[[في (حرف يوناني)|في]] (Φ) اللتان تحددان مدى التطوي المسموح به طاقويا الذي لا تمنعه تآثرات الذرات فيما بينها.<ref>{{استشهاد ويب | مسار = http://www.proteinstructures.com/Structure/Structure/Ramachandran-plot.html | عنوان = Torsion Angles and the Ramachnadran Plot in Protein Structures | الأول =  Salam | الأخير = Al-Karadaghi | name-list-style = vanc | عمل = www.proteinstructures.com | تاريخ الوصول = 2016-11-26| مسار أرشيف = https://web.archive.org/web/20200806114702/https://proteinstructures.com/Structure/Structure/Ramachandran-plot.html | تاريخ أرشيف = 6 أغسطس 2020 }}</ref>
==== تأثير كره الماء ====
[[ملف:Protein folding schematic.png|تصغير|200x200px|{{وإو|انهيار كره الماء|Hydrophobic collapse}} في الهيئة المتطوية (على اليمين) تنهار أو تتطوى الأحماض الأمينية الكارهة للماء (الظاهرة بالأسود) نحو المركز لتصبح محمية ضد البيئة المائية.|يمين]]
يجب أن يكون تطوي البروتين مفضلا [[ديناميكا حرارية|ثرموديناميكيا]] داخل الخلايا في سبيل أن يكون تلقائيا. ولأنه من المعروف أن تطوي البروتين تفاعل تلقائيٌ، يجب أن تكون له قيمة سالبة ل[[طاقة غيبس الحرة]]، وطاقة غيبس الحرة مرتبطة بشكل وثيق مع [[محتوى حراري|الإنثالبيا]] وال[[إنتروبيا]] <ref name="Voet_2016" /> (تُعطى بالمعادلة {{بدون لف|<math>\Delta G = \Delta H - T \Delta S</math>}}). لكي يكون لتطوي البروتين قيمة دلتا G سالبة ويكون مفضلا ثرموديناميكيا يجب أن تكون الإنثالبيا أو الإنتروبيا مفضلة أو كلاهما.
[[ملف:Molecular Dynamics Simulation of the Hydrophobic Solvation of Argon.webm|تصغير|محاكاة [[ديناميكا جزيئية|حركية جزيئية]] لتوضيح [[تأثير كره الماء]]. ذرة [[آرغون]] واحدة مثبة في المركز، مع جزيئات ماء تظهر وتختفي مع الروابط الهيدروجينية بينها (بالخط الأحمر) على بعد 5 أنغستروم من الذرة. يوضح الفيديو أنه كلما انتظمت شبكة الراوبط الهيدروجينية حول مذاب [[قطبية كيميائية#الجزيئات غير القطبية|غير قطبي]] تقل [[إنتروبيا]] الذوبان.|262x262px]]

تخفيض عدد [[سلسلة جانبية|السلاسل الجانبية]] المتعرضة للماء قوة مهمة مسببة لعملية التطوي.<ref name="Pace">{{استشهاد بدورية محكمة | عدة مؤلفين = Pace CN, Shirley BA, McNutt M, Gajiwala K | عنوان = Forces contributing to the conformational stability of proteins | مسار = https://archive.org/details/sim_faseb-journal_1996-01_10_1/page/75 | صحيفة = FASEB Journal | المجلد = 10 | العدد = 1 | صفحات = 75–83 | تاريخ = January 1996 | pmid = 8566551 | doi = 10.1096/fasebj.10.1.8566551 | s2cid = 20021399 }}</ref> [[تأثير كره الماء]] هي ظاهرة تتطوى فيها سلاسل البروتين الكارهة للماء نحو لب البروتين (بعيدا عن المحيط المحب للماء).<ref name="Voet_2016" /> في البيئة المائية، تميل جزيئات الماء للتجمع حول المناطق أو السلاسل الجانبية الكارهة للماء، مشكلة صدفات أو أغلفة مكونة من جزيئات مائية منتظمة.<ref>{{استشهاد بدورية محكمة | عدة مؤلفين = Cui D, Ou S, Patel S | عنوان = Protein-spanning water networks and implications for prediction of protein-protein interactions mediated through hydrophobic effects | صحيفة = Proteins | المجلد = 82 | العدد = 12 | صفحات = 3312–26 | تاريخ = December 2014 | pmid = 25204743 | doi = 10.1002/prot.24683 | s2cid = 27113763 }}</ref> يزيد انتظام جزيئات الماء حول منطقةٍ كارهةٍ للماء من انتظام النظام وبذلك يساهم في تغير سلبي في الإنتروبيا (إنتروبيا أقل في النظام). يؤدي انتظام جزيئات الماء في هذه الأغلفة المائية إلى {{وإو|انهيار كره الماء|Hydrophobic collapse}} أو تطوي المجموعات الكارهة للماء نحو الداخل. يُعيد انهيار كره الماء الإنروبيا إلى النظام عبر كسر الأغلفة المائية الذي يحرر ويزيل انتظام جزيئات الماء.<ref name="Voet_2016" /> يساهم تعدد المجموعات الكارهة للماء المتآثرة داخل لب البروتين [[بروتين كروي|المتطوي كرويا]] بنسبة معتبرة من استقرار بنية البروتين بعد التطوي، بسبب التراكم الكبير ل[[قوى فان دير فالس]] (بالتحديد [[قوى تشتت لندن]]).<ref name="Voet_2016" /> يكون تأثير كره الماء قوة مسببة للتطوي ثرموديناميكيا فقط عند تواجد وسط مائي فيه جزيء [[مزدوج الألفة]] يحتوي منطقة كبيرة كارهة للماء.<ref>{{استشهاد بدورية محكمة | عدة مؤلفين = Tanford C | عنوان = The hydrophobic effect and the organization of living matter | صحيفة = Science | المجلد = 200 | العدد = 4345 | صفحات = 1012–8 | تاريخ = June 1978 | pmid = 653353 | doi = 10.1126/science.653353 | bibcode = 1978Sci...200.1012T }}</ref> تعتمد قوة الروابط الهيدروجينية على بيئتها، فالروابط الموجودة داخل لب كاره للماء تساهم بقوة أكثر في استقرار [[حالة واطنة|هيئة التطوي الطبيعية]] من الروابط المتعرضة لبيئة مائية.<ref name="Deechongkit">{{استشهاد بدورية محكمة | عدة مؤلفين = Deechongkit S, Nguyen H, Powers ET, Dawson PE, Gruebele M, Kelly JW | عنوان = Context-dependent contributions of backbone hydrogen bonding to beta-sheet folding energetics | صحيفة = Nature | المجلد = 430 | العدد = 6995 | صفحات = 101–5 | تاريخ = July 2004 | pmid = 15229605 | doi = 10.1038/nature02611 | bibcode = 2004Natur.430..101D | s2cid = 4315026 }}</ref>

في البروتينات ذات التطويات الكروية، تميل الأحماض الأمينية الكارهة للماء لأن تتخلل التسلسل الأولي بانتظام على طوله، بدل أن تتوزع عشوائيا أو تتكدس معا في منطقة ما.<ref>{{استشهاد بدورية محكمة | عدة مؤلفين = Irbäck A, Sandelin E | عنوان = On hydrophobicity correlations in protein chains | صحيفة = Biophysical Journal | المجلد = 79 | العدد = 5 | صفحات = 2252–8 | تاريخ = November 2000 | pmid = 11053106 | pmc = 1301114 | doi = 10.1016/S0006-3495(00)76472-1 | arxiv = cond-mat/0010390 | bibcode = 2000BpJ....79.2252I }}</ref><ref>{{استشهاد بدورية محكمة | عدة مؤلفين = Irbäck A, Peterson C, Potthast F | عنوان = Evidence for nonrandom hydrophobicity structures in protein chains | صحيفة = Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America | المجلد = 93 | العدد = 18 | صفحات = 9533–8 | تاريخ = September 1996 | pmid = 8790365 | pmc = 38463 | doi = 10.1073/pnas.93.18.9533 | arxiv = chem-ph/9512004 | bibcode = 1996PNAS...93.9533I }}</ref> مع ذلك، تُظهر البروتينات {{وإو|لغ=en|تر=De novo gene birth|عر=ميلاد جين جديد|نص=الجديدة}} التي نشأت حديثا والتي تميل لأن تكون [[بروتينات مضطربة ذاتيا|مضطربة ذاتيا]]<ref>{{استشهاد بدورية محكمة | عدة مؤلفين = Wilson BA, Foy SG, Neme R, Masel J | عنوان = De Novo Gene Birth | صحيفة = Nature Ecology & Evolution | المجلد = 1 | العدد = 6 | صفحات = 0146–146 | تاريخ = June 2017 | pmid = 28642936 | pmc = 5476217 | doi = 10.1038/s41559-017-0146 }}</ref><ref>{{استشهاد بدورية محكمة | عدة مؤلفين = Willis S, Masel J | عنوان = Gene Birth Contributes to Structural Disorder Encoded by Overlapping Genes | صحيفة = Genetics | المجلد = 210 | العدد = 1 | صفحات = 303–313 | تاريخ = September 2018 | pmid = 30026186 | pmc = 6116962 | doi = 10.1534/genetics.118.301249 }}</ref> نمطا معاكسا يحدث فيه تكدس للأحماض الأمينية الكارهة للماء على طول التسلسل الأولي.<ref>{{استشهاد بدورية محكمة | عدة مؤلفين = Foy SG, Wilson BA, Bertram J, Cordes MH, Masel J | عنوان = A Shift in Aggregation Avoidance Strategy Marks a Long-Term Direction to Protein Evolution | صحيفة = Genetics | المجلد = 211 | العدد = 4 | صفحات = 1345–1355 | تاريخ = April 2019 | pmid = 30692195 | pmc = 6456324 | doi = 10.1534/genetics.118.301719 }}</ref>
==== الشابرونات ====
[[شابرون (بروتين)|الشابرونات]] هي قسم من البروتينات التي تساعد في التطوي الصحيح للبروتينات [[في الجسم الحي|حيويا]]. تتواجد الشابرونات في جميع الأحياز الخلوية وتتآثر مع سلسلة [[ببتيد|عديد الببتيد]] من أجل السماح [[حالة واطنة|للهيئة البروتين الطبيعية]] ثلاثية الأبعاد بالتشكل، لكن الشابرونات في حد ذاتها ليست جزءا من بنية البروتين النهائية التي تساعد في تطويها.<ref name="Dobson_2003" /> يمكن أن تساعد الشابرونات حتى في تطوي عديد الببتيد الناشئ الذي يتم تخليقه بواسطة ال[[ريبوسوم]].<ref name="Hartl_1996" /> تعمل الشابرونات عبر الارتباط ببنية بروتين غير مستقرة وتحقيق استقرارها في مسار تطويها. لا تملك الشابرونات المعلومات الضرورية لمعرفة هيئة التطوي الطبيعية الخاصة بالبروتين الذي تساعده وإنما تعمل على منع هيئات التطوي غير الصحيحة.<ref name="Hartl_1996">{{استشهاد بدورية محكمة | عدة مؤلفين = Hartl FU | عنوان = Molecular chaperones in cellular protein folding | صحيفة = Nature | المجلد = 381 | العدد = 6583 | صفحات = 571–9 | تاريخ = June 1996 | pmid = 8637592 | doi = 10.1038/381571a0 | bibcode = 1996Natur.381..571H | s2cid = 4347271 }}</ref> وهذا يعني أن الشابرونات لا تزيد سرعة الخطوات الفردية في مسار التطوي إلى الهيئة الطبيعية بل تعمل على تخفيض التطويات الممكنة غير المرغوب فيها والتي -من دون الشابرونات- كانت ستُبطئ البحث عن هيئة وسطية مناسبة، وتوفر مسارا أكثر كفاءة لسلاسل عديد الببتيد كي تتخذ الهيئات الصحيحة.<ref name="Dobson_2003" /> لا يجب الخلط بين الشابرونات ومحفزات التطوي، تقوم هذه الأخيرة فعلا بتحفيز مراحل -تعتبر بطيئة من دون تدخلها- في مسار التطوي. من الأمثلة على محفزات التطوي [[بروتين إيزوميراز ثنائي الكبريتيد|مصاوغ ثنائي كبريتيد البروتين]] و[[برويل ايسوميريز|مصاوغ البروليل]] اللذان يمكن أن يكون لهما دور في تكوين روابط [[ثنائي كبريتيد]] أو التحويل بين [[تصاوغ فراغي|المصاوغات الفراغية]] [[تصاوغ هندسي|سيس وترانس]]، على التوالي.<ref name="Hartl_1996" />

الشابرونات مهمة لتطوي البروتين حيويا لأنها توفر الدعم اللازم للبروتين ليتخذ ترتيباته وهيئاته الصحيحة بفعالية كافية لدرجة يُعتبر أن دورها «ذو صلة بيولوجيا».<ref name="Hartl_2011">{{استشهاد بدورية محكمة | عدة مؤلفين = Hartl FU, Bracher A, Hayer-Hartl M | عنوان = Molecular chaperones in protein folding and proteostasis | صحيفة = Nature | المجلد = 475 | العدد = 7356 | صفحات = 324–32 | تاريخ = July 2011 | pmid = 21776078 | doi = 10.1038/nature10317 | s2cid = 4337671 }}</ref> وهذا يعني أن بإمكان سلسلة عديد الببتيد نظريا التطوي إلى بنيتها الطبيعية من دون مساعدة الشابرونات، كما تم إثباته بواسطة تجارب تطوي البروتين [[في المختبر]].<ref name="Hartl_2011" /> لكن ثبت أن تلك العملية غير فعالة للغاية أو بطيئة للغاية لكي تتواجد في الأنظمة البيولوجية، لذلك الشابرونات ضرورية لتطوي البروتين حيويا. بالإضافة إلى دورها في المساعدة على تشكل البنية الطبيعية، تقوم الشابرونات بعدة وظائف أخرى مثل: [[توجيه البروتين|نقل البروتين]]، تفكيك البروتين، وحتى السماح للبروتينات [[إفساد (كيمياء حيوية)|المتمسخة]] المتعرضة لبعض عوامل التمسيخ الخارجية بإعادة التطوي إلى بٌناها الطبيعية الصحيحة.<ref>{{استشهاد بدورية محكمة | عدة مؤلفين = Kim YE, Hipp MS, Bracher A, Hayer-Hartl M, Hartl FU | عنوان = Molecular chaperone functions in protein folding and proteostasis | صحيفة = Annual Review of Biochemistry | المجلد = 82 | صفحات = 323–55 | سنة = 2013 | pmid = 23746257 | doi = 10.1146/annurev-biochem-060208-092442 }}</ref>
[[ملف:PDB 1gme EBI.jpg|تصغير|مثال على [[بروتين الصدمة الحرارية|بروتين صدمة حرارية]] صغير خاص بحقيقيات النوى.]]
لا يملك البروتين [[إفساد (كيمياء حيوية)|المتمسخ كليا]] كلا البنيتين الثالثية والثانوية، ويتواجد على شكل {{وإو|التفاف عشوائي|Random coil}}. يمكن لبعض البروتينات تحت شروط معينة أن تعاود التطوي، لكن في أغلب الحالات يكون التسمخ غير قابل للعكس.<ref name="Shortle">{{استشهاد بدورية محكمة | عدة مؤلفين = Shortle D | عنوان = The denatured state (the other half of the folding equation) and its role in protein stability | مسار = https://archive.org/details/sim_faseb-journal_1996-01_10_1/page/27 | صحيفة = FASEB Journal | المجلد = 10 | العدد = 1 | صفحات = 27–34 | تاريخ = January 1996 | pmid = 8566543 | doi = 10.1096/fasebj.10.1.8566543 | s2cid = 24066207 }}</ref> في بعض الأحيان تحمي الخلايا بروتيناتها من التمسخ بسبب تأثير الحرارة المرتفعة عبر إنزيمات تُعرف ب[[بروتين الصدمة الحرارية|بروتينات الصدمة الحرارية]] (نوع من الشابرونات) والتي تساعد بروتينات أخرى في التطوي والبقاء متطوية. توجد بروتينات الصدمة الحرارية في جميع [[نوع (تصنيف)|الأنواع]] التي تم اختبارها من البكتيريا إلى البشر، وهذا يوحي بأنها تطورت في البدايات الأولى وأن لديها دورا مهما. بعض البروتينات لا تتطوى في الخلية نهائيا إلا بمساعدة الشابرونات التي إما تعزل البروتينات بشكل منفرد لكي لا يُقاطَع تطويها بتآثراتٍ مع بروتينات أخرى وإما تساعد في فك تطوي البروتينات خاطئة التطوي والسماح لها بالتطوي مجددا إلى البنية الطبيعية الصحيحة.<ref name="Lee_2005">{{استشهاد بدورية محكمة | عدة مؤلفين = Lee S, Tsai FT | عنوان = Molecular chaperones in protein quality control | صحيفة = Journal of Biochemistry and Molecular Biology | المجلد = 38 | العدد = 3 | صفحات = 259–65 | سنة = 2005 | pmid = 15943899 | doi = 10.5483/BMBRep.2005.38.3.259 | doi-access = free }}</ref> هذه الوظيفة حاسمة لمنع خطر [[ترسيب (كيمياء)|الترسب]] إلى تكدسات [[مادة لابلورية|لابلورية]] غير قابلة للذوبان. من العوامل الخارجية التي لها دور في تمسخ البروتين أو الإخلال ببنيته الطبيعية: الحرارة، المجالات الخارجية (كهربائية، مغناطيسية)،<ref name="ojeda">{{استشهاد بدورية محكمة | عدة مؤلفين = Ojeda-May P, Garcia ME | عنوان = Electric field-driven disruption of a native beta-sheet protein conformation and generation of a helix-structure | صحيفة = Biophysical Journal | المجلد = 99 | العدد = 2 | صفحات = 595–9 | تاريخ = July 2010 | pmid = 20643079 | pmc = 2905109 | doi = 10.1016/j.bpj.2010.04.040 | bibcode = 2010BpJ....99..595O }}</ref> [[تزاحم الجزيئات الضخمة|ازدحام الجزيئات]]،<ref name="berg">{{استشهاد بدورية محكمة | عدة مؤلفين = van den Berg B, Ellis RJ, Dobson CM | عنوان = Effects of macromolecular crowding on protein folding and aggregation | صحيفة = The EMBO Journal | المجلد = 18 | العدد = 24 | صفحات = 6927–33 | تاريخ = December 1999 | pmid = 10601015 | pmc = 1171756 | doi = 10.1093/emboj/18.24.6927 }}</ref> وحتى محدودية الحيز الخلوي الذي يمكن أن يكون له تأثير كبير على التطوي،<ref>{{استشهاد بدورية محكمة | عدة مؤلفين = Ellis RJ | عنوان = Molecular chaperones: assisting assembly in addition to folding | مسار = https://archive.org/details/sim_trends-in-biochemical-sciences_2006-07_31_7/page/395 | صحيفة = Trends in Biochemical Sciences | المجلد = 31 | العدد = 7 | صفحات = 395–401 | تاريخ = July 2006 | pmid = 16716593 | doi = 10.1016/j.tibs.2006.05.001 }}</ref> التراكيز العالية للمذاب، [[أس هيدروجيني|الأس الهيدروجيني]] العالي، القوى الميكانيكية، تواجد عوامل كيميائية ممسِّخة يمكن أن يساهم في تمسخ البروتين كذلك. وتُصنف هذه العوامل فرديا على أنها [[عامل الضغط|عوامل إجهاد]] أو ضغط. تتواجد الشابرونات بتراكيز متزايدة أثناء أوقات الإجهاد الخلوي للمساعدة في التطوي الصحيح للبروتينات الناشئة وكذلك إعادة تطوي البروتينات خاطئة التطوي.<ref name="Dobson_2003" />

تحت بعض الشروط لن تتطوى البروتينات إلى هيئاتها البيوكيميائية الوظيفية. تسبب درجات الحرارة فوق أو أسفل المجال الذي تميل الخلايا للعيش فيه فك تطوي أو تمسخ البروتينات غير {{وإو|لغ=en|تر=Thermostability|عر=استقرار حراري|نص=المستقرة حراريا}} (لهذا يجعل الغليان [[بياض البيض]] غير شفاف). الاستقرار الحراري غير ثابت، فعلى سبيل المثال: البكتيريا {{وإو|لغ=en|تر=Hyperthermophile|عر=فائق الألفة للحرارة|نص=فائقة الألفة للحرارة}} يمكن أن تنمو في درجات حرارة تصل حتى 122 مئوية،<ref>{{استشهاد بدورية محكمة | عدة مؤلفين = Takai K, Nakamura K, Toki T, Tsunogai U, Miyazaki M, Miyazaki J, Hirayama H, Nakagawa S, Nunoura T, Horikoshi K | عنوان = Cell proliferation at 122 degrees C and isotopically heavy CH4 production by a hyperthermophilic methanogen under high-pressure cultivation | صحيفة = Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America | المجلد = 105 | العدد = 31 | صفحات = 10949–54 | تاريخ = August 2008 | pmid = 18664583 | pmc = 2490668 | doi = 10.1073/pnas.0712334105 | bibcode = 2008PNAS..10510949T }}</ref> وهو ما يتطلب بالتأكيد أن تكون كامل بروتيناتها الحيوية وتجميعات البروتين مستقرة في تلك الدرجة أو أعلى.

بكتيريا [[إشريكية قولونية|الإشريكية القولونية]] هي مضيف [[عاثية الأمعاء T4|للعاثية T4]]، وتشفر العاثية البروتين gp31 {{فاصل}}(P17313) الذي يظهر بأنه نظير بنيوي ووظيفي للشابرون {{وإو|GroES|GroES}} الخاص بالإشريكية ويمكن للأخير أن يحل مكانه أثناء تجميع الفيروس عند التكاثر.<ref name = Marusich1998>Marusich EI, Kurochkina LP, Mesyanzhinov VV. Chaperones in bacteriophage T4 assembly. Biochemistry (Mosc). 1998;63(4):399-406</ref> مثل GroES، يشكل البروتين السكري 31 معقدا مستقرا مع الشابرون {{وإو|GroEL|GroEL}} الضروري للغاية من أجل التطوي والتجميع [[في الجسم الحي|الحيوي]] لبروتين [[قفيصة]] الفيروس T4 الكبير gp23.<ref name = Marusich1998/>

=== تبديل التطوي ===
لدى بعض البروتينات عدة هيئات طبيعية [[تغير هيئي|وتغير تطويها]] حسب عوامل خارجية، على سبيل المثال: يُغير بروتين {{وإو|KaiB|KaiB}} تطويه خلال اليوم، ويعمل كساعة [[بكتيريا زرقاء|للبكتيريا الزرقاء]]. يقدر أن حوالي 0.5-4% من بروتينات [[بنك بيانات البروتينات]] تغير تطويها أو [[تفارغية|تطوي أجزاء منها]] أثناء الارتباط.<ref>{{استشهاد بدورية محكمة |الأخير1=Porter |الأول1=Lauren L. |الأخير2=Looger |الأول2=Loren L. |عنوان=Extant fold-switching proteins are widespread |صحيفة=Proceedings of the National Academy of Sciences |تاريخ=5 June 2018 |المجلد=115 |العدد=23 |صفحات=5968–5973 |doi=10.1073/pnas.1800168115 |doi-access=free}}</ref>

== التطوي الخاطئ للبروتين وأمراض التحلل العصبي ==
{{مفصلة|بروتيوباثي}}
[[ملف:2rnm.jpg|250px|تصغير|يسار|[[بريون]] HET-s(218-289) في هيئة ال[[نشواني]] الخاصة به سداسية القسمات، <small>''[[:en:Podospora anserina|Podospora anserina]]''</small>، {{فاصل}} {{PDB|2rnm}}.]]
يُعتبر البروتين خاطئ التطوي ({{ام|سيء التطوي|misfolded }}) إذا لم يستطع اتخاذ بنيته الطبيعية، ويمكن أن يحدث ذلك بسبب طفراتٍ في تسلسل الأحماض الأمينية أو إخلالٍ لعملية التطوي الطبيعية بواسطة عوامل خارجية.<ref name="Chaudhuri_2006"/> تحتوي البروتينات خاطئة التطوي عادة على [[صحيفة بيتا|صحائف بيتا]] مرتبة على نسقٍ [[تجميع جزيئي فائق|لتجميع الجزيئات الفائقة]] يعرف [[:en:Amyloid#Structure|ببنية تصالب بيتا]] (cross-β structure) وهو نسق تكون فيه السلاسل الفردية لكل صحيفة بيتا متجهة عموديا بالنسبة لمحور لييف النشواني مع 4.7 [[أنغستروم]] فراغ بينها في حين تكون صحائف بيتا موازية للمحور مع 10 أنغستروم فراغ بينها.<ref name="Maji Wang Greenwald Riek pp. 2610–2617">{{استشهاد بدورية محكمة | الأخير=Maji | الأول=Samir K. | الأخير2=Wang | الأول2=Lei | الأخير3=Greenwald | الأول3=Jason | الأخير4=Riek | الأول4=Roland | عنوان=Structure-activity relationship of amyloid fibrils | صحيفة=FEBS Letters | ناشر=Wiley | المجلد=583 | العدد=16 | تاريخ=2009-07-11 | issn=0014-5793 | doi=10.1016/j.febslet.2009.07.003 | صفحات=2610–2617}}</ref> التجميعات الغنية بصحائف بيتا مستقرة جدا، وغير قابلة للذوبان وهي في العادة مقاومة [[تحلل بروتيني|للتحلل البروتيني]].<ref name="Soto_2006">{{استشهاد بدورية محكمة | عدة مؤلفين = Soto C, Estrada L, Castilla J | عنوان = Amyloids, prions and the inherent infectious nature of misfolded protein aggregates | مسار = https://archive.org/details/sim_trends-in-biochemical-sciences_2006-03_31_3/page/150 | صحيفة = Trends in Biochemical Sciences | المجلد = 31 | العدد = 3 | صفحات = 150–5 | تاريخ = March 2006 | pmid = 16473510 | doi = 10.1016/j.tibs.2006.01.002 }}</ref> يحدث الاستقرار البنيوي لهذه التجميعات ال[[لييف]]ية بسبب تآثرات كثيفة بين [[أحادي القسيمة|موحودات]] البروتين، والتي تحدث بسبب روابط هيدروجينية بين العمود الفقري لسلاسل بيتا.<ref name="Soto_2006" /> يمكن أن تثير البروتينات خاطئة التطوي المزيد من سوء التطوي والتراكم لبروتينات أخرى لتشكل [[قليل القسيمات|قليلات قسيمات]] وتكدسات. تؤدي زيادة مستوى البروتينات المتكدسة إلى تشكل بنيات تشبه ال[[نشواني]] والتي يمكن أن تسبب [[مرض تنكسي|أمراضا تنكسية]] وموت الخلية.<ref name="Chaudhuri_2006">{{استشهاد بدورية محكمة | عدة مؤلفين = Chaudhuri TK, Paul S | عنوان = Protein-misfolding diseases and chaperone-based therapeutic approaches | صحيفة = The FEBS Journal | المجلد = 273 | العدد = 7 | صفحات = 1331–49 | تاريخ = April 2006 | pmid = 16689923 | doi = 10.1111/j.1742-4658.2006.05181.x | s2cid = 23370420 }}</ref> النشوانيات هي بُنى لييفية تحتوي على روابط هيدروجينية بين جزيئية وهي غير قابلة للذوبان بشدة وتتكون من تكدسات بروتينات خاطئة التطوي.<ref name="Chaudhuri_2006" /> ولهذا ربما لا يتمكن لمسار [[جسيم بروتيني|البروتيزوم]] من تفكيك البروتينات خاطئة التطوي بفعالية كافية قبل تراكمها. يمكن للبروتينات خاطئة التطوي أن تتفاعل مع بعضها البعض وتكوِّن تكدسات منتظمة البنية وتصبح سامة عبر تآثرات بين جزيئية.<ref name="Chaudhuri_2006" />

البروتينات المتكدسة مرتبطة بالأمراض ذات الصلة بال[[بريون]] مثل: [[مرض كروتزفيلد جاكوب]] و[[جنون البقر|التهاب الدماغ الإسفنجي البقري]] (جنون البقر)، وكذلك بالأمراض ذات الصلة بال[[نشواني]] مثل: [[مرض آلزهايمر]]، [[اعتلال عضلة القلب النشواني العائلي]] أو [[اعتلال الأعصاب النشواني العائلي]]،<ref name="pmid12560553">{{استشهاد بدورية محكمة | عدة مؤلفين = Hammarström P, Wiseman RL, Powers ET, Kelly JW | عنوان = Prevention of transthyretin amyloid disease by changing protein misfolding energetics | صحيفة = Science | المجلد = 299 | العدد = 5607 | صفحات = 713–6 | تاريخ = January 2003 | pmid = 12560553 | doi = 10.1126/science.1079589 | bibcode = 2003Sci...299..713H | s2cid = 30829998 }}</ref> وكذلك التكدسات داخل الخلوية مثل [[داء هنتنغتون]] و[[مرض باركنسون]].<ref name="Selkoe:03" /><ref name="ChitiDobson">{{استشهاد بدورية محكمة | عدة مؤلفين = Chiti F, Dobson CM | عنوان = Protein misfolding, functional amyloid, and human disease | مسار = https://archive.org/details/sim_annual-review-of-biochemistry_2006_75/page/333 | صحيفة = Annual Review of Biochemistry | المجلد = 75 | صفحات = 333–66 | سنة = 2006 | pmid = 16756495 | doi = 10.1146/annurev.biochem.75.101304.123901 }}</ref> أمراض التحلل العصبي هذه التي يتعلق بدءها بالعمر مرتبطة بتكدس بروتينات خاطئة التطوي في تكدسات خارج خلوية غير قابلة للذوبان و/أو شوائب داخل خلوية منها لييفات نشواني تصالب بيتا. من غير الواضح كليا إن كانت هذه التكدسات هي السبب أو مجرد عَرَضٍ لخسارة استتباب البروتين، وهو التوازن بين تخليق وتطوي وتفكيك البروتين ({{وإو|دورة البروتين|Protein turnover}}). وافقت [[وكالة الأدوية الأوروبية]] على استخدام [[تافاميديس|تفامديس]] أو فينداكيل ([[مثبت (كيمياء)|مثبت]] حركي لل{{وإو|ترانسثيريتين|Transthyretin}} رباعي القسيمات) لعلاج أمراض نشواني ترانسثيريتين. هذا يوحي بأن عملية تشكل لييف النشواني (وليس اللييفات في حد ذاتها) هي التي تسبب تحلل نسيج ما بعد [[انقسام متساو|الانقسام المتساوي]] في أمراض النشواني البشرية.<ref name="pmid16359163">{{استشهاد بدورية محكمة | عدة مؤلفين = Johnson SM, Wiseman RL, Sekijima Y, Green NS, Adamski-Werner SL, Kelly JW | عنوان = Native state kinetic stabilization as a strategy to ameliorate protein misfolding diseases: a focus on the transthyretin amyloidoses | صحيفة = Accounts of Chemical Research | المجلد = 38 | العدد = 12 | صفحات = 911–21 | تاريخ = December 2005 | pmid = 16359163 | doi = 10.1021/ar020073i }}</ref> سوء تطوي البروتينات وتحليلها بدل إعادة تطويها واكتسابها لوظيفتها يؤدي إلى [[بروتيوباثي|أمراض بروتينية]] مثل [[داء الانسداد الرئوي المزمن|النفاخ]] المرتبط ب[[ألفا 1-أنتيتريبسين]]، [[تليف كيسي|التليف الكيسي]] و[[مرض اختزان في الجسميات الحالة|أمراض اختزان اليحلولات]] حيث فقدان الوظيفة البروتينية هو سبب هذه الاضطرابات. في حين أن [[العلاج بتبديل البروتين]] كان يُستخدم تاريخيا لعلاج الاضطرابات السالف ذكرها، يَستخدم نهج مستجد {{وإو|لغ=en|تر=Pharmacological chaperone|عر=شابرون صيدلية|نص=شابرونات صيدلية}} لطي البروتينات الطافرة لجعلها وظيفية.

== تقنيات تجريبية لدراسة تطوي البروتين ==
يمكن الوصول إلى استنتاجات حول تطوي البروتين عبر دراسات التطفر، وعادة ما تعتمد التقنيات التجريبية المستخدمة في دراسة تطوي البروتين على التطوي أو فك التطوي التدريجي للبروتينات وملاحظة التغيرات الهيئية باستخدام تقنيات قياسية ليست من تقنيات [[علم البلورات]].
[[ملف:X ray diffraction.png|تصغير|مراحل تقنية [[دراسة البلورات بالأشعة السينية|علم البلورات السيني]].|321x321px]]
=== علم البلورات السيني ===
تقنية [[دراسة البلورات بالأشعة السينية|علم البلورات السيني]] هي أحد أهم الطرق الفعالة في محاولة معرفة الهيئة ثلاثية الأبعاد الخاصة ببروتين متطوي.<ref name="Cowtan_2001">{{استشهاد بموسوعة | مسار = http://people.bu.edu/mfk/restricted566/phaseproblem.pdf | عنوان = Phase Problem in X-ray Crystallography, and Its Solution | الأخير = Cowtan | الأول = Kevin | name-list-style = vanc | تاريخ = 2001 | موسوعة = Encyclopedia of Life Sciences |ناشر=Macmillan Publishers Ltd, Nature Publishing Group|تاريخ الوصول=November 3, 2016| مسار أرشيف = https://web.archive.org/web/20200806124930/http://people.bu.edu/mfk/restricted566/phaseproblem.pdf | تاريخ أرشيف = 6 أغسطس 2020 }}</ref> ولتنفيذ هذه التقنية، يجب وضع البروتين المراد معرفة بنيته داخل [[شبكة برافيه|شبيكة كريستالية]]، ولفعل ذلك يجب أن يتوفر مذيب مناسب لعملية ال[[بلورة]] (طالع بالإنجليزية [[:en:X-ray crystallography#Crystallization|عملية البلورة]])، والحصول على بروتين نقي مفرط التشبع في المحلول، وترسيب البلورات في المحلول.<ref>{{استشهاد بكتاب | مسار=https://books.google.com/books?id=Jobr7svN0IIC&pg=PR5 |عنوان = Principles of Protein X-Ray Crystallography | الأخير = Drenth | الأول = Jan | name-list-style = vanc | تاريخ = 2007-04-05 | ناشر = Springer Science & Business Media | isbn = 978-0-387-33746-3 | مسار أرشيف = https://web.archive.org/web/20210104153438/https://books.google.com/books?id=Jobr7svN0IIC&pg=PR5 | تاريخ أرشيف = 4 يناير 2021 }}</ref> بعد بلورة البروتين، يتم تسليط حزم من [[أشعة سينية|الأشعة السينية]] على الشبيكة البلورية والتي [[حيود الأشعة السينية|تُحيد هذه الأشعة]] أو تحررها خارجة منها في اتجاهات مختلفة. للأشعة الخارجة علاقة بالهيئة ثلاثية الأبعاد الخاصة بالبروتين داخل الشبيكة، وتتآثر الأشعة السينية على وجه التحديد مع [[مدار ذري|سحابات الإلكترون]] المحيطة بالذرات المفردة داخل شبيكة البروتين وتُنتج نمط حيود قابل للتميز.<ref name="Fersht_1999">{{استشهاد بكتاب |مسار=https://books.google.com/books?id=QdpZz_ahA5UC&pg=PR20 |عنوان=Structure and Mechanism in Protein Science: A Guide to Enzyme Catalysis and Protein Folding | الأخير = Fersht | الأول = Alan | name-list-style = vanc | تاريخ = 1999 | ناشر = Macmillan | isbn = 978-0-7167-3268-6 | مسار أرشيف = https://web.archive.org/web/20210104151606/https://books.google.com/books?id=QdpZz_ahA5UC&pg=PR20 | تاريخ أرشيف = 4 يناير 2021 }}</ref> وفقط عبر ربط سحب كثافة الألكترون مع [[سعة (موجة)|سعة]] الاشعة السينية يمكن قراءة هذه الأنماط والحصول على افتراضات حول الأطوار أو زوايا الطور التي لها دور في تحديد البنية وهو ما يجعل هذه الطريقة معقدة.<ref>{{استشهاد بدورية محكمة |doi=10.1107/S0907444903017815 |عنوان=The phase problem |صحيفة=Acta Crystallographica Section D |المجلد=59 |العدد=11 |صفحات=1881–90 |سنة=2003 |الأخير1=Taylor |الأول1=Garry | name-list-style = vanc |pmid=14573942 |doi-access=free }}</ref> من دون العلاقة التي تُثبَت عبر عملية رياضية تعرف ب[[تحويل فورييه]]، تجعل {{وإو|مشكلة الطور|Phase problem}} التنبؤ بأنماط الحيود صعبا جدا.<ref name="Fersht_1999" /> تستخدم طرق مستجدة مثل {{وإو|استبدال المتشاكل المتعدد|Multiple isomorphous replacement}} تواجد أيون فلز ثقيل لتشتيت الأشعة السينية إلى نسق أكثر قابلية للتنبؤ، مخفضة عدد المتغيرات وبذلك تحل مشكلة الطور.<ref name="Cowtan_2001" />
=== مطيافية الفلورية ===
{{وإو|مطيافية الفلورية|Fluorescence spectroscopy}} هي طريقة حساسة للغاية لدراسة هيئة التطوي الخاصة بالبروتينات. لدى ثلاث أحماض أمينية: [[فينيل ألانين]] (Phe)، [[تيروسين]] (Tyr) و[[تريبتوفان]] (Trp) خصائص فلورية ذاتية، لكن لا يُستخدم سوى التيروسين والتريبتوفان تجريبيا وذلك بسبب {{وإو|لغ=en|تر=Quantum yield|عر=مردود كمي|نص=مردودهما الكمي}} المرتفع كفاية ليعطي إشارات فلورية جيدة. يُستثار كل من التيروسين والتريبتوفان ب[[طول الموجة|طول موجة]] قدره 280 نانومتر، في حين يستثار التريبتوفان وحده بطول الموجة 295 نانومتر. وبسبب خصائصهما ال[[عطرية]] غالبا ما يتواجد التريبتوفان والتيروسين مدفونان كليا أو جزئيا في الجزء الكاره للماء، في الواجهة بين نطاقي بروتين أو في الواجهة بين وحدتين فرعيتين لبروتين قليل القسيمات. في بيئة غير قطبية، يملك هذان الحمضان مردودا كيميائيا عاليا وبالتالي شِدّة فلورية عالية، وعند الإخلال ببنية البروتين الرابعية أو الثالثية، تُصبح هذه السلاسل الجانبية معرضة أكثر للبيئة المحبة للماء الخاصة بالمذيب وينخفض مردودهما الكمي وهو ما يؤدي إلى شدة فلورية منخفضة. بالنسبة لوحدات التريبتوفان يعتمد طول موجة الانبعاث الفلوري الأقصى كذلك على البيئة الموجود فيها.

يمكن أن تُستخدم مطيافية الفلورية لتحديد خصائص {{وإو|توازن فك التطوي|Equilibrium unfolding}} للبروتينات عبر قياس التغير في شدة انبعاث الفلورية أو طول موجة الإنبعاث الأقصى كدوال لقيمة [[إفساد (كيمياء حيوية)|ممسخ]].<ref name="pmid=26607240">{{استشهاد بدورية محكمة | عدة مؤلفين = Bedouelle H | عنوان = Principles and equations for measuring and interpreting protein stability: From monomer to tetramer | صحيفة = Biochimie | المجلد = 121 | صفحات = 29–37 | تاريخ = February 2016 | pmid = 26607240 | doi = 10.1016/j.biochi.2015.11.013 }}</ref><ref>{{استشهاد بدورية محكمة | عدة مؤلفين = Monsellier E, Bedouelle H | عنوان = Quantitative measurement of protein stability from unfolding equilibria monitored with the fluorescence maximum wavelength | صحيفة = Protein Engineering, Design & Selection | المجلد = 18 | العدد = 9 | صفحات = 445–56 | تاريخ = September 2005 | pmid = 16087653 | doi = 10.1093/protein/gzi046 | doi-access = free }}</ref> يمكن أن يكون المُمَسِّخ جزيئا كيميائيا ([[يوريا]]، [[كلوريد الغوانيدينيوم]])، الحرارة، الأس الهيدروجيني، الضغط...إلخ. تعتمد حالة التوازن بين هيئات البروتين المختلفة والمنفصلة (هيئة طبيعية، هيئات وسطية، هيئة فك التطوي) على قيمة الممسخ، وبالتالي تعتمد إشارة الفلورية العامة الخاصة بتوازن خليط تلك الهيئات على هذه القيمة كذلك. لذلك يمكن الحصول على بروفايل يخص إشارة البروتين الفلورية العامة حسب قيمة الممسخ. يمكن أن يسمح بروفايل توازن فك التطوي بتحديد وتعريف هيئات التطوي الوسطية التي تسبق فك التطوي.<ref>{{استشهاد بدورية محكمة | عدة مؤلفين = Park YC, Bedouelle H | عنوان = Dimeric tyrosyl-tRNA synthetase from Bacillus stearothermophilus unfolds through a monomeric intermediate. A quantitative analysis under equilibrium conditions | صحيفة = The Journal of Biological Chemistry | المجلد = 273 | العدد = 29 | صفحات = 18052–9 | تاريخ = July 1998 | pmid = 9660761 | doi = 10.1074/jbc.273.29.18052 | doi-access = free }}</ref><ref>{{استشهاد بدورية محكمة | عدة مؤلفين = Ould-Abeih MB, Petit-Topin I, Zidane N, Baron B, Bedouelle H | عنوان = Multiple folding states and disorder of ribosomal protein SA, a membrane receptor for laminin, anticarcinogens, and pathogens | صحيفة = Biochemistry | المجلد = 51 | العدد = 24 | صفحات = 4807–21 | تاريخ = June 2012 | pmid = 22640394 | doi = 10.1021/bi300335r }}</ref> تم تطوير معادلات عامة من قبل هيوغز بيدويل للحصول على وسائط ثرموديناميكية تحدد خصائص توازن فك التطوي لبروتينات متماثلة ومتغايرة القسيمات -ثلاثية القسيمات وربما رباعية القسيمات- من هذه البروفايلات.<ref name="pmid=26607240"/> يمكن أن تُستخدم مطيافية الفلورية إلى جانب أجهزة سريعة الخلط مثل {{وإو|توقيف التدفق|Stopped-flow}} لقياس حركيات تطوي البروتين،<ref>{{استشهاد بدورية محكمة | عدة مؤلفين = Royer CA | عنوان = Probing protein folding and conformational transitions with fluorescence | صحيفة = Chemical Reviews | المجلد = 106 | العدد = 5 | صفحات = 1769–84 | تاريخ = May 2006 | pmid = 16683754 | doi = 10.1021/cr0404390 }}</ref> وتوليد {{وإو|لطخة شيفرون|Chevron plot}} والقيام ب{{وإو|دراسة قيمة في|Phi value analysis}}.

=== ازدواج اللون الدائري ===
[[ازدواج اللون الدائري]] هو أحد الوسائل العامة والأساسية في دراسة تطوي البروتين. تقيس مطيافية ازدواج اللون الدائري امتصاص الضوء [[استقطاب دائري|المستقطب دائريا]]. بعض البُنى في البروتينات مثل لوالب ألفا وصحائف بيتا هي [[كيرالية]] لذلك تمتص مثل ذلك الضوء. يعمل امتصاص هذا الضوء كعلامة على درجة انطواء مجمل البروتين، واستخدمت هذه التقنية لقياس [[توازن فك التطوي]] الخاص بالبروتين عبر قياس التغير في هذا الامتصاص كدالة على تركيز المُمسخ أو الحرارة. يقيس الذوبان بالمُمسخ [[طاقة حرة ثرموديناميكية|طاقة فك التطوي الحرة]] وكذلك القيمة (C<sub>m</sub>) الخاصة بالبروتين . يقيس الذوبان بالحرارة {{وإو|لغ=en|تر=Denaturation midpoint|عر=نفطة منتصف التمسخ|نص=درجة حرارة التمسخ}} (T<sub>m</sub>) بالخاصة بالبروتين.<ref name="pmid=26607240" /> كما هو الحال بالنسبة لمطيافية الفلورية، يمكن أن تُستخدم مطيافية ازدواج اللون الدائري إلى جانب أجهزة سريعة الخلط مثل {{وإو|توقيف التدفق|Stopped-flow}} لقياس [[حركية تفاعل|حركيات]] تطوي البروتين، وتوليد {{وإو|لطخة شيفرون|Chevron plot}}.

=== ازدواج اللون الدائري الاهتزازي للبروتينات ===
توفر التقدمات الحديثة في تقنيات [[ازدواج اللون الاهتزازي الدائري|ازدواج اللون الدائري الاهتزازي]] ({{ام|VCD|vibrational circular dichroism}}) التي تستخدم [[تحويل فورييه]] وسائل أقوى لتحديد هيئات البروتين في المحلول، حتى بالنسبة للبروتينات الكبيرة والمعقدات. يُمكن أن تُستخدم دراسات ازدواج اللون الدائري الاهتزازي في توليفة مع بيانات [[حيود الأشعة السينية]]، وبيانات [[مطيافية الأشعة تحت الحمراء باستخدام تحويل فورييه]] ({{ام|FTIR|Fourier-transform infrared spectroscopy}}) لمحاليل البروتينات في الماء الثقيل (D<sub>2</sub>O)، أو مع [[كيمياء الكم|الحوسبة الكمومية]].

=== مطيافية الرنين المغناطيسي النووي للبروتين ===
{{مفصلة|مطيافية الرنين المغناطيسي النووي للبروتين}}
تستطيع تقنية [[رنين مغناطيسي نووي|الرنين المغناطيسي النووي]] للبروتين جمع بيانات بنيوية حول البروتين عبر إحداث مجال مغناطيسي في عينات من تراكيز البروتين. في الرنين المغناطيسي النووي وحسب البيئة الكيميائية، ستمتص [[نواة الذرة|أنوية معينة]] ترددات راديوية محددة.<ref name=":1">{{استشهاد بدورية محكمة | عدة مؤلفين = Wüthrich K | عنوان = Protein structure determination in solution by NMR spectroscopy | صحيفة = The Journal of Biological Chemistry | المجلد = 265 | العدد = 36 | صفحات = 22059–62 | تاريخ = December 1990 | pmid = 2266107 | مسار = http://www.jbc.org/content/265/36/22059 | مسار أرشيف = https://web.archive.org/web/20200117022616/http://www.jbc.org/content/265/36/22059 | تاريخ أرشيف = 17 يناير 2020 }}</ref><ref name=":0">{{استشهاد بدورية محكمة | عدة مؤلفين = Zhuravleva A, Korzhnev DM | عنوان = Protein folding by NMR | صحيفة = Progress in Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy | المجلد = 100 | صفحات = 52–77 | تاريخ = May 2017 | pmid = 28552172 | doi = 10.1016/j.pnmrs.2016.10.002 | مسار = http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0079656516300280 | مسار أرشيف = https://web.archive.org/web/20210104155010/https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0079656516300280 | تاريخ أرشيف = 4 يناير 2021 }}</ref> ولأن التغيرات البنيوية للبروتين تحدث في مقياس زمني يتراوح بين ال[[نانوثانية|نانو ثانية]] والميلي ثانية، فإن تقنية الرنين المغناطيسي النووي مناسبة لدراسة تغيرات البُنى والهيئات الوسطية التي تحدث في مقاييس زمنية بين ال[[جزء الثانية الترليوني|بيكو ثانية]] والثانية.<ref name=":5">{{استشهاد بدورية محكمة | عدة مؤلفين = Ortega G, Pons M, Millet O | عنوان = Protein functional dynamics in multiple timescales as studied by NMR spectroscopy | صحيفة = Advances in Protein Chemistry and Structural Biology | المجلد = 92 | صفحات = 219–51 | تاريخ = 2013-01-01 | pmid = 23954103 | doi = 10.1016/b978-0-12-411636-8.00006-7 | ناشر = Academic Press | سلسلة = Dynamics of Proteins and Nucleic Acids | isbn = 9780124116368 | عدة محررين = Karabencheva-Christova T }}</ref> تشمل بعض طرق الرنين المغناطيسي النووي الرئيسية المستخدمة في دراسة بنية البروتينات والتغيرات البنيوية للبروتينات غير المتطوية: {{وإو|لغ=en|تر=Two-dimensional nuclear magnetic resonance spectroscopy|عر=مطيافية الرنين المغناطيسي النووي ثنائية الأبعاد|نص=COSY}}، و{{وإو|لغ=en|تر=Two-dimensional nuclear magnetic resonance spectroscopy|عر=مطيافية الرنين المغناطيسي النووي ثنائية الأبعاد|نص=TOCSY}} و{{وإو|لغ=en|تر=Heteronuclear single quantum coherence spectroscopy|عر=مطيافية الاتساق الكمومي المفرد المتغاير|نص=HSQC}} و{{وإو|لغ=en|تر=Relaxation (NMR)|عر=ارتخاء (مطيافية الرنين المغناطيسي)|نص=ارتخاء الزمن}} (T1 وT2) و{{وإو|لغ=en|تر=Nuclear Overhauser effect|عر=تأثير أوفرهاوسر النووي|نص=NOE}}.<ref name=":1" /> {{فاصل}} NOE مفيدة بشكل خاص لأنه يمكن بواسطتها رؤية انتقالات المغنطة بين ذرات الهيدروجين المتجاورة في الفضاء.<ref name=":1" /> تملك مختلف طرق وتجارب الرنيني المغناطيسي النووي مقاييس زمنية مختلفة تناسب كل واحدة منها تغيرات مختلفة في بنية بروتين (الصورة). يمكن لطريقة NOE التقاط (كشف) اهتزازات [[رابطة كيميائية|رابطةٍ]] أو استدارات [[سلسلة جانبية]]، مع ذلك هذه الطريقة حساسة أكثر من اللازم لالتقاط تطوي البروتين لأنه يحدث في مقياس زمني أكبر.<ref name=":5" />
[[ملف:Protein Structural changes timescale matched with NMR experiments.png|350px|تصغير|يسار|مقياس زمني لتغيرات البروتين البنيوية مطابقٌ مع تقنيات الرنين المغناطيسي النووي المناسبة له، بالنسبة لتطوي البروتين تجمع طريقتي (CPMG RD) وانتقال تشبع التبادل الكيميائي ({{ام|CEST|Chemical Exchange Saturation Transfer}}) ([[:en:Magnetization transfer#Chemical Exchange Magnetization transfer|بالإنجليزية]]) البيانات في المقياس الزمني المناسب.]]

لأن تطوي البروتين يحدث بين 3x 10<sup>−3</sup> إلى 5x10<sup>−1</sup> ثانية، أصبحت تقنيتي تشتت ارتخاء {{ام|CPMG|Carr-Purcell-Meiboom-Gill}} و{{وإو|لغ=en|تر=Magnetization transfer|عر=انتقال المغنطة|نص=انتقال تشبع التبادل الكيميائي}} ({{ام|CEST|Chemical Exchange Saturation Transfer}}) إحدى تقنيات الرنين المغناطيسي النووي الرئيسية لدراسة التطوي.<ref name=":0" /> فضلا عن ذلك، تُستخدم كلا التقنيتين للكشف عن الحالات (الهيئات) الوسيطة المستثارة في المسار العام لتطوي البروتين.<ref name=":4">{{استشهاد بدورية محكمة | عدة مؤلفين = Vallurupalli P, Bouvignies G, Kay LE | عنوان = Studying "invisible" excited protein states in slow exchange with a major state conformation | صحيفة = Journal of the American Chemical Society | المجلد = 134 | العدد = 19 | صفحات = 8148–61 | تاريخ = May 2012 | pmid = 22554188 | doi = 10.1021/ja3001419 }}</ref> ولفعل ذلك تستغل تقنية تشتت ارتخاء CPMG ظاهرة [[صدى المغزل|صدى اللف]]، ويتم في هذه التقنية تعريض الأنوية المستهدفة إلى نبض بزاوية 90 يتبعه نبض أو عدة نبضات بزاوية 180.<ref name=":2">{{استشهاد بدورية محكمة | عدة مؤلفين = Neudecker P, Lundström P, Kay LE | عنوان = Relaxation dispersion NMR spectroscopy as a tool for detailed studies of protein folding | صحيفة = Biophysical Journal | المجلد = 96 | العدد = 6 | صفحات = 2045–54 | تاريخ = March 2009 | pmid = 19289032 | pmc = 2717354 | doi = 10.1016/j.bpj.2008.12.3907 | bibcode = 2009BpJ....96.2045N }}</ref> وبينما تستعيد الأنوية ثباتها، يُشير اضطراب عريض إلى أن الأنوية المستهدفة مشاركة في الحالة الوسطية المستثارة. عبر النظر إلى مخططات تشتت الارتخاء -الناتجة- من البيانات المجمعة حول الثرموديناميكيات والحركيات بين الحالة المستثارة [[حالة قاعية|والحالة القاعية]].<ref name=":4" /><ref name=":2" /> تقيس تقنية انتقال التشبع التغيرات في الإشارة من الحالة القاعية حينما تصبح الحالات المستثارة مضطربة. وتستخدم تردد [[تشعع|تشعيع]] راديوي ضعيف لإشباع الحالة المستثارة لأنوية محددة والتي تنقل تشبعها إلى الحالة القاعية.<ref name=":0" /> يتم تضخيم هذه الإشارة عبر تخفيض مغنطة (وإشارة) الحالة القاعية.<ref name=":0" /><ref name=":4" />

حدود تقنية الرنين المغناطيسي النووي تكمن في أن دقتها تنخفض مع البروتينات الأكبر من 25 كيلو دالتون وأنها لا تعطي تفاصيل مثل [[دراسة البلورات بالأشعة السينية|علم البلورات السيني]].<ref name=":0" /> فضلا عن ذلك، تحليل وتفسير الرنين المغناطيسي النووي للبروتين صعب ويمكن أن يُعطي عدة حلول من نفس طيف الرنين المغناطيسي النووي.<ref name=":1" />

في دراسة ركزت على تطوي البروتين {{وإو|SOD1|SOD1}} الذي له دور في [[تصلب جانبي ضموري|التصلب الجانبي الضموري]]، دُرست هيئات تطوي وسطية مستثارة بواسطة تقنيتي تشتت الارتخاء وانتقال التشبع.<ref name=":3">{{استشهاد بدورية محكمة | عدة مؤلفين = Sekhar A, Rumfeldt JA, Broom HR, Doyle CM, Sobering RE, Meiering EM, Kay LE | عنوان = Probing the free energy landscapes of ALS disease mutants of SOD1 by NMR spectroscopy | صحيفة = Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America | المجلد = 113 | العدد = 45 | صفحات = E6939–E6945 | تاريخ = November 2016 | pmid = 27791136 | pmc = 5111666 | doi = 10.1073/pnas.1611418113 }}</ref> تم ربط SOD1 سابقا بعدة نسخ متطفرة مسببة للأمراض والتي افتُرض أن لها دور في تراكم البروتين، ومع ذلك ما زالت الآلية غير معروفة. باستخدام تجارب تشتت الاسترخاء وانتقال التشبع، تم اكتشاف أن عدة هيئات وسطية مستثارة تتطوى بشكل خاطئ في نسخ SOD1 الطافرة.<ref name=":3" />

=== قياس التداخل ثنائي الاستقطاب ===
{{مفصلة|قياس التداخل ثنائي الاستقطاب}}
قياس التداخل ثنائي الاستقطاب هو تقنية تعتمد على دراسة السطح وتقيس الخصائص الضوئية للطبقات الجزيئية. حين تُستخدم لتحديد خصائص تطوي البروتين، يتم بواسطتها قياس الهيئات البنيوية عبر تحديد الحجم الإجمالي لطبقة بروتين مفردة وكثافتها في الوقت الحقيقي بدقة أقل من الأنغستروم،<ref name="CrossFreeman2008">{{استشهاد بكتاب |doi=10.1002/9780470061565.hbb055 |الفصل=Dual Polarization Interferometry: A Real-Time Optical Technique for Measuring (Bio)molecular Orientation, Structure and Function at the Solid/Liquid Interface |عنوان=Handbook of Biosensors and Biochips |سنة=2008 |الأخير1=Cross |الأول1=Graham H. |الأخير2=Freeman |الأول2=Neville J. |الأخير3=Swann |الأول3=Marcus J. | name-list-style = vanc |isbn=978-0-470-01905-4 }}</ref> رغم أن قياسات الزمن الحقيقي لحركيات تطوي البروتين محدودة في العمليات الأبطأ من 10 هرتز. كما هو الحال في [[ازدواج اللون الدائري]]، يمكن أن يكون محفز التطوي عاملا ممسخا أو الحرارة.

=== دراسة التطوي بدقة زمنية عالية ===
تقدمت دراسة تطوي البروتين بشكل كبير في الأعوام الأخيرة بواسطة تطوير تقنيات سريعة {{وإو|لغ=en|تر=Time-resolved spectroscopy|عر=مطيافية متعلقة بالزمن|نص=متعلقة بالزمن}}، ويتم في التجارب الخاصة بها الإثارة السريعة لتطوي عينة من بروتين غير متطوي وملاحظة الحركيات الناتجة عن ذلك. من التقنيات السريعة: [[تشتت النيوترون]]،<ref name="Callaway">{{استشهاد بدورية محكمة | عدة مؤلفين = Bu Z, Cook J, Callaway DJ | عنوان = Dynamic regimes and correlated structural dynamics in native and denatured alpha-lactalbumin | صحيفة = Journal of Molecular Biology | المجلد = 312 | العدد = 4 | صفحات = 865–73 | تاريخ = September 2001 | pmid = 11575938 | doi = 10.1006/jmbi.2001.5006 }}</ref> المزج فائق السرعة للمحاليل، التقنيات [[كيمياء ضوئية|الضوئية الكيميائية]]، {{وإو|لغ=en|تر=Temperature jump|عر=زيادة الحرارة|نص=مطيافية زيادة الحرارة الليزرية}}. من العلماء الذين ساهموا في تطوير هذه التقنيات: جيريمي كوك، هاينريش رودر، [[هاري بي. غراي]]، مارتن غروبيل، بريان داير، ويليام إيتون، شينا رادفورد، [[كريس دوبسون]]، [[آلان فرشت]]، بينغت نولتينغ ولارس كونرمان.

=== تحلل البروتين ===
يُستخدم [[تحلل بروتيني|تحلل البروتين]] بشكل دوري لسبر الأجزاء غير المتطوية تحت شروط محاليل مختلفة (مثل: [[التحلل البروتيني المتوازي السريع|تحلل البروتين المتوازي السريع]]).<ref name="Minde">{{استشهاد بدورية محكمة | عدة مؤلفين = Minde DP, Maurice MM, Rüdiger SG | عنوان = Determining biophysical protein stability in lysates by a fast proteolysis assay, FASTpp | صحيفة = PLOS ONE | المجلد = 7 | العدد = 10 | صفحات = e46147 | سنة = 2012 | pmid = 23056252 | pmc = 3463568 | doi = 10.1371/journal.pone.0046147 | bibcode = 2012PLoSO...746147M }}</ref><ref name="Park">{{استشهاد بدورية محكمة | عدة مؤلفين = Park C, Marqusee S | عنوان = Pulse proteolysis: a simple method for quantitative determination of protein stability and ligand binding | صحيفة = Nature Methods | المجلد = 2 | العدد = 3 | صفحات = 207–12 | تاريخ = March 2005 | pmid = 15782190 | doi = 10.1038/nmeth740 | s2cid = 21364478 }}</ref>

=== مطيافية قوة الجزيء المفرد ===
تُستخدم تقنيات الجزيء المفرد مثل الملاقط الضوئية وAFM لفهم آليات التطوي للبروتينات المتطوية لوحدها وكذلك للبروتينات المتطوية بمساعدة الشابرونات.<ref name="pmid24001118">{{استشهاد بدورية محكمة | عدة مؤلفين = Mashaghi A, Kramer G, Lamb DC, Mayer MP, Tans SJ | عنوان = Chaperone action at the single-molecule level | صحيفة = Chemical Reviews | المجلد = 114 | العدد = 1 | صفحات = 660–76 | تاريخ = January 2014 | pmid = 24001118 | doi = 10.1021/cr400326k }}</ref> تُستخدم {{وإو|لغ=en|تر=Optical tweezers|عر=ملقط ضوئي|نص=الملاقط الضوئية}} لتمطيط بروتين مفرد من نهايته الآمينية أو الكربوكسيلية وإزالة تطويه للتمكن من دراسة إعادة التطوي التي تحدث بعد تمطيطه.<ref>{{استشهاد بدورية محكمة | عدة مؤلفين = Jagannathan B, Marqusee S | عنوان = Protein folding and unfolding under force | صحيفة = Biopolymers | المجلد = 99 | العدد = 11 | صفحات = 860–9 | تاريخ = November 2013 | pmid = 23784721 | pmc = 4065244 | doi = 10.1002/bip.22321 }}</ref> وتسمح هذه التقنية بقياس معدلات التطوي على مستوى الجزيء المفرد، على سبيل المثال: تم استخدام الملاقط الضوئية مؤخرا في دراسة تطوي وفك تطوي البروتينات التي لها دور في تخثر الدم. [[عامل فون ويل براند]] (vWF) هو بروتين له دور أساسي في علمية تكون جلطة الدم، وتم -باستخدام قياس الملاقط الضوئية مفردة الجزيء- اكتشاف أن بروتين vWF المرتبط بالكالسيوم يعمل كمستشعر [[قوة قص|لقوة القص]] في الدم، وتؤدي قوة القص إلى فك تطوي [[نطاق بروتين|النطاق]] A2 الخاص بـvWF، والذي يتحسن معدل إعادة تطويه بشكل كبير عند تواجد الكالسيوم.<ref>{{استشهاد بدورية محكمة | عدة مؤلفين = Jakobi AJ, Mashaghi A, Tans SJ, Huizinga EG | عنوان = Calcium modulates force sensing by the von Willebrand factor A2 domain | صحيفة = Nature Communications | المجلد = 2 | صفحات = 385 | تاريخ = July 2011 | pmid = 21750539 | pmc = 3144584 | doi = 10.1038/ncomms1385 | bibcode = 2011NatCo...2..385J }}</ref> مؤخرا، تم توضيح أن {{وإو|نطاق SH3|SH3 domain}} الخاص ببروتين [[:en:Tyrosine-protein kinase CSK|src]] يمكن أن يدخل في عدة مسارات فك تطوي عند الخضوع لقوة.<ref>{{استشهاد بدورية محكمة | عدة مؤلفين = Jagannathan B, Elms PJ, Bustamante C, Marqusee S | عنوان = Direct observation of a force-induced switch in the anisotropic mechanical unfolding pathway of a protein | صحيفة = Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America | المجلد = 109 | العدد = 44 | صفحات = 17820–5 | تاريخ = October 2012 | pmid = 22949695 | pmc = 3497811 | doi = 10.1073/pnas.1201800109 | bibcode = 2012PNAS..10917820J }}</ref>

=== الربط بالبيوتين ===
يسمح {{وإو|الربط بالبيوتين|Biotinylation}} بأخذ لقطات تحت شروط خلوية محددة لبروتينات متطوية وغير متطوية، يُظهر الارتباط بال[[بيوتين]] تحيزا نحو [[بروتينات مضطربة ذاتيا|البروتينات المضطربة الذاتيا]] المتنبئ بها.

== دراسات حاسوبية لتطوي البروتين ==
تشمل الدراسات الحاسوبية لتطوي البروتين ثلاث نواحٍ رئيسية تتعلق بالتنبؤ باستقرارية البروتين، حركياته، وبنيته. تلخص مراجعة حديثة طرق الحوسبة المتوفرة لدراسة تطوي البروتين.<ref>{{استشهاد بدورية محكمة | عدة مؤلفين = Compiani M, Capriotti E | عنوان = Computational and theoretical methods for protein folding | صحيفة = Biochemistry | المجلد = 52 | العدد = 48 | صفحات = 8601–24 | تاريخ = December 2013 | pmid = 24187909 | doi = 10.1021/bi4001529 }}</ref>
=== مفارقة ليفينثال ===
أشار سايروس ليفينثال في عام 1969 إلى أنه بسب العدد الكبير جدا ل[[درجات الحرية]] في سلسلة عديد ببتيد غير متطوية، فإن الجزيء لديه عدد فلكي من الهيئات البنيوية التي يمكن أن يتخذها، وقدَّر في أحد أوراقه البحثية العدد بـ3<sup>300</sup> أو 10<sup>143</sup>.<ref>{{استشهاد ويب|مسار=https://en.wikibooks.org/wiki/Structural_Biochemistry/Proteins/Protein_Folding#The_Levinthal_Paradox|عنوان=Structural Biochemistry/Proteins/Protein Folding - Wikibooks, open books for an open world|موقع=en.wikibooks.org|تاريخ الوصول=2016-11-05| مسار أرشيف = https://web.archive.org/web/20201008142035/https://en.wikibooks.org/wiki/Structural_Biochemistry/Proteins/Protein_Folding#The_Levinthal_Paradox | تاريخ أرشيف = 8 أكتوبر 2020 }}</ref> {{وإو|مفارقة ليفينثال|Levinthal's paradox}} هي [[تجربة فكرية]] مبنية على ملاحظة أنه لو تطوى البروتين عبر اتخاذ جميع الهيئات الممكنة تسلسليا (واحدة تلو الأخرى) لاستغرق فعل ذلك كمية فلكية من الزمن، حتى لو كان الوقت بين اتخاذ هيئتين سريعا جدا ([[نانوثانية|نانو ثانية]] أو [[جزء الثانية الترليوني|بيكو ثانية]]).<ref>{{استشهاد بدورية محكمة | الأخير = Levinthal | الأول = Cyrus | name-list-style = vanc | سنة = 1968 | عنوان = Are there pathways for protein folding? | مسار = http://www.biochem.wisc.edu/courses/biochem704/Reading/Levinthal1968.pdf | صحيفة = Journal de Chimie Physique et de Physico-Chimie Biologique | المجلد = 65 | صفحات = 44–45 | مسار أرشيف = https://web.archive.org/web/20090902211239/http://www.biochem.wisc.edu/courses/biochem704/Reading/Levinthal1968.pdf | تاريخ أرشيف = 2009-09-02 | doi = 10.1051/jcp/1968650044 | bibcode = 1968JCP....65...44L }}</ref> بناء على ملاحظة أن البروتينات تتطوى بسرعة أكبر من ذلك، اقترح ليفينثال أنه لا يحدث بحث عشوائي عن هيئة معينة وأن البروتين نتيجة لذلك يتطوى عبر سلسلة من الحالات الوسيطة [[شبه الاستقرار|شبه المستقرة]].

=== مشهد الطاقة العام لتطوي البروتين ===
[[ملف:Folding funnel schematic.svg|تصغير|286x286px|قُمع الطاقة الذي تتخذ بواسطته سلسلة عديد الببتيد غير المتطوية [[حالة واطنة|هيئتها الطبيعية]].]]

يُصوَّر {{وإو|تشكيل الفضاء|Configuration space (physics)}} الخاص ببروتين أثناء التطوي [[مشهد الطاقة|كمشهد عام للطاقة]]. تبعا لجوزيف برينجلسون وبيتر وولينز، تتبع البروتينات مبدأ ''الإحباط الأدنى'' ويعني ذلك أن البروتينات المتطورة طبيعيا تم إمثال (جعلها الأمثل) مشاهد الطاقة العامة للتطوي الخاصة بها،<ref name="bryngelson">{{استشهاد بدورية محكمة | عدة مؤلفين = Bryngelson JD, Onuchic JN, Socci ND, Wolynes PG | عنوان = Funnels, pathways, and the energy landscape of protein folding: a synthesis | صحيفة = Proteins | المجلد = 21 | العدد = 3 | صفحات = 167–95 | تاريخ = March 1995 | pmid = 7784423 | doi = 10.1002/prot.340210302 | arxiv = chem-ph/9411008 | s2cid = 13838095 }}</ref> وأن الطبيعة اختارت تسلسل أحماض أمينية بحيث تكون الهيئة المتطوية من البروتين مستقرة كفاية، وأيضا عملية اتخاذ هيئة التطوي توجب عليها أن تكون عملية سريعة كفاية كذلك. رغم أن الطبيعة خفضت من مستوى ''الإحباط'' في البروتينات، فإن نسبة منه مازالت باقية لحد الآن، ويمكن ملاحظة ذلك في تواجد النقطة [[النقاط الحدية#تعريف تحليلي|المحلية الصغرى]] في مشهد الطاقة العام للبروتينات.

من نتائج هذه التسلسلات المصطفاة تطوريا الاعتقاد بأن للبروتينات «مشهد طاقة عام على شكل قمع» (من صياغة جوسيه أونوتشيك)<ref>{{استشهاد بدورية محكمة | عدة مؤلفين = Leopold PE, Montal M, Onuchic JN | مؤلف3-وصلة = José Onuchic | عنوان = Protein folding funnels: a kinetic approach to the sequence-structure relationship | صحيفة = Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America | المجلد = 89 | العدد = 18 | صفحات = 8721–5 | تاريخ = September 1992 | pmid = 1528885 | pmc = 49992 | doi = 10.1073/pnas.89.18.8721 | bibcode = 1992PNAS...89.8721L }}</ref> موجه بشكل كبير نحو الهيئة الطبيعية. يسمح المشهد العام الخاص "{{وإو|لغ=en|تر=Folding funnel|عر=قمع التطوي|نص=بقُمع التطوي}}" للبروتين بالتطوي إلى الهيئة الطبيعية عبر أي مسارٍ وهيئةٍ وسطيةٍ من بين أعداد كبيرة من المسارات والهيئات الوسطية، بدل أن يكون محصورا في آلية واحدة. هذه الفرضية مدعومة من قبل {{وإو|لغ=en|تر=Lattice protein|عر=شبيكة البروتين|نص=المحاكيات الحاسوية لنموذج البروتينات}} والدراسات التجريبية،<ref name="bryngelson" /> وتُستخدم لتحسين طرق [[توقع بنية البروتين|التنبؤ ببنية]] البروتين [[تصميم البروتين|وتصميمه]].<ref name="bryngelson" /> وصف تطوي البروتين بواسطة تحديد مستوى الطاقة الحرة في مشهد الطاقة العم متسق كذلك مع [[القانون الثاني للديناميكا الحرارية]].<ref>{{استشهاد بدورية محكمة |doi=10.1016/j.physa.2008.12.004 |عنوان=Protein folding as an evolutionary process |صحيفة=Physica A: Statistical Mechanics and Its Applications | المجلد = 388 | العدد = 6 | صفحات = 851–62 | سنة = 2009 | الأخير1 = Sharma | الأول1 = Vivek | الأخير2 = Kaila | الأول2 = Ville R.I. | الأخير3 = Annila | الأول3 = Arto | name-list-style = vanc  | bibcode = 2009PhyA..388..851S }}</ref> فيزيائيا، التفكير في المشاهد العامة من منطلق أنها أسطح طاقة كاملة أو كامنة تملك نقاطا عظمى ودنيا و[[نقطة سرجية|سرجية]] -تماما مثل [[منظر طبيعي|المناظر العامة]] الجغرافية- أمر مضلل قليلا ربما. الوصف المناسب في الحقيقة هو [[فضاء الطور|فضاء طور]] متعدد الأبعاد قد تأخذ فيه [[متعدد شعب|المتنوعات]] هيئات طوبولوجية متنوعة أكثر تعقيدا.<ref name="Robson_2008">{{استشهاد بكتاب |doi=10.1016/S0079-6603(08)00405-4 |pmid=19121702 |الفصل=Protein Folding Revisited |عنوان=Molecular Biology of Protein Folding, Part B |المجلد=84 |صفحات=161–202 |سلسلة=Progress in Molecular Biology and Translational Science |سنة=2008 |الأخير1=Robson |الأول1=Barry |الأخير2=Vaithilingam |الأول2=Andy | name-list-style = vanc |isbn=978-0-12-374595-8 }}</ref>

تبدأ سلاسل عديد الببتيد غير المتطوية في قمة القمع أين يمكنها اتخاذ عدد كبير من الهيئات غير المتطوية وتكون في أقصى حالتها الطاقوية. تشير المشاهد العامة للطاقة إلى وجود عدد كبير من الهيئات الممكنة في البداية وعدم وجود سوى هيئة طبيعية (واطنة) واحدة، ومع ذلك لا تكشف مسارات التطوي المتعددة الممكنة. يمكن أن يتبع جزيئان من نفس البروتين مسارَيْ تطوي مختلفين قليلا، ويسعيان نحو هيئات وسطية مختلفة أقل طاقة، طالما يصلان في النهاية إلى نفس البنية الطبيعية.<ref name="Dill_2012">{{استشهاد بدورية محكمة | عدة مؤلفين = Dill KA, MacCallum JL | عنوان = The protein-folding problem, 50 years on | صحيفة = Science | المجلد = 338 | العدد = 6110 | صفحات = 1042–6 | تاريخ = November 2012 | pmid = 23180855 | doi = 10.1126/science.1219021 | bibcode = 2012Sci...338.1042D | s2cid = 5756068 }}</ref> قد تُستخدم مسارات معينة بشكل أكبر من مسارات أخرى وذلك حسب التفضيل الثرموديناميكي لكل مسار، وهذا يعني أن المسار الذي يكون مفضلا ثرموديناميكيا عن الآخر فعلى الأرجح سيتم استخدامه بتواتر أكبر في سبيل الوصول للبنية الطبيعية.<ref name="Dill_2012" /> بينما يبدأ البروتين في التطوي واتخاذ عدة هيئات وسطية، يسعى دائما نحو البنية الأكثر تفضيلا ثرموديناميكيا من البنية التي سبقتها ويستمر كذلك عبر قمع الطاقة. تَكوُّن [[بنية ثانوية للبروتين|البنية الثانوية]] مؤشرٌ قوي على زيادة الاستقرار ذاخل البروتين، ولا يمكن سوى لتوليفة واحدة من البُنى الثانوية التي يتطوي إليها عمود عديد الببتيد الفقري أن تكون لديها حالة طاقوية أخفض وبالتالي تكون موجودة أثناء الوصول إلى هيئة التطوي الطبيعية.<ref name="Dill_2012" /> من بين البنى الأولى التي تتشكل عندما يبدأ عديد الببتيد في التطوي هي: [[لولب ألفا|لوالب ألفا]] التي تتشكل في حوالي 100 نانو ثانية و{{وإو|لغ=en|تر=Beta turn|عر=لفة بيتا|نص=لفات بيتا}} التي تتشكل في 1 ميلي ثانية.<ref name="Dobson_2003">{{استشهاد بدورية محكمة | عدة مؤلفين = Dobson CM | عنوان = Protein folding and misfolding | صحيفة = Nature | المجلد = 426 | العدد = 6968 | صفحات = 884–90 | تاريخ = December 2003 | pmid = 14685248 | doi = 10.1038/nature02261 | bibcode = 2003Natur.426..884D | s2cid = 1036192 }}</ref>

توجد [[نقطة سرجية]] في المنظر العام لقُمع الطاقة وفيها تتواجد [[حالة انتقالية]] لبروتين معين.<ref name="Dobson_2003" /> الحالة الانتقالية في مخطط قمع الطاقة هي الهيئة التي يجب أن يتخذها كل جزيء من ذلك البروتين إذا أراد البروتين أن يصل إلى بنيته الطبيعية في النهاية. لا يمكن لأي بروتين اتخاذ البنية الطبيعية مباشرة دون المرور عبر حالة انتقالية.<ref name="Dobson_2003" /> يمكن الإشارة إلى الحالة الانتقالية على أنها هيئة مغايرة أو مبتسرة من الهيئة الطبيعية بدل اعتبارها مجرد خطوة وسطية أخرى نحوها.<ref name="Fersht_2000">{{استشهاد بدورية محكمة | عدة مؤلفين = Fersht AR | عنوان = Transition-state structure as a unifying basis in protein-folding mechanisms: contact order, chain topology, stability, and the extended nucleus mechanism | صحيفة = Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America | المجلد = 97 | العدد = 4 | صفحات = 1525–9 | تاريخ = February 2000 | pmid = 10677494 | pmc = 26468 | doi = 10.1073/pnas.97.4.1525 | bibcode = 2000PNAS...97.1525F }}</ref> تم إظهار أن تطوي الحالة الانتقالية محدِّدٌ لمعدل التطوي -ورغم أنها تتواجد في حالة طاقوية أعلى من الهيئة الطبيعية- فإنها تماثل الهيئة الطبيعية كثيرا. يتواجد داخل الحالة الانتقالية نواةٌ يمكن للبروتين التطوي حولها وتتشكل هذه النواة عبر عملية تسمى «تكثف ال[[تنوي]]» أين تبدأ فيها البنية بالانهيار نحو النواة.<ref name="Fersht_2000" />

=== نمذجة تطوي البروتين ===
[[ملف:ACBP MSM from Folding@home.tiff|يسار|تصغير|350px|يستخدم [[فولدنغ@هوم]] [[نظرية ماركوف المخفية|نموذج ماركوف الخفي]] -مثل هذا الموضح في المخطط- لنمذجة أشكال ومسارات التطوي التي يمكن لبروتينٍ أن يتخذها في طريق تطويه من حالة الالتفاف العشوائية (يسار) إلى البنية الطبيعية ثلاثية الأبعاد (يمين).]]
يمكن أن تُستخدم تقنيات الحوسبة الجديدة و[[منذ البدء|البدئية]] الخاصة [[توقع بنية البروتين|بالتنبؤ ببنية البروتين]] لمحاكاة مختلف نواحي تطوي البروتين. استُخدمت [[ديناميكا جزيئية|الديناميكا الجزيئية]] في محاكَيَاتٍ (جمع محاكاة) لتطوي البروتين وحركياته [[في السيليكون|حاسوبيا]].<ref name="Rizzuti">{{استشهاد بدورية محكمة | عدة مؤلفين = Rizzuti B, Daggett V | عنوان = Using simulations to provide the framework for experimental protein folding studies | صحيفة = Archives of Biochemistry and Biophysics | المجلد = 531 | العدد = 1–2 | صفحات = 128–35 | تاريخ = March 2013 | pmid = 23266569 | pmc = 4084838 | doi = 10.1016/j.abb.2012.12.015 }}</ref> نُفذت أول محاكَيات لتوازن التطوي باستخدام نموذج المذيب و{{وإو|اعتيان المظلة|Umbrella sampling}}.<ref>{{استشهاد بدورية محكمة | عدة مؤلفين = Schaefer M, Bartels C, Karplus M | عنوان = Solution conformations and thermodynamics of structured peptides: molecular dynamics simulation with an implicit solvation model | صحيفة = Journal of Molecular Biology | المجلد = 284 | العدد = 3 | صفحات = 835–48 | تاريخ = December 1998 | pmid = 9826519 | doi = 10.1006/jmbi.1998.2172 }}</ref> بسبب تكلفة الحوسبة، محاكيات الديناميكا الجزيئية البدئية مع {{وإو|لغ=en|تر=Water model|عر=نموذج الماء|نص=ماء}} صريح محدودة في الببتيدات والبروتينات الصغيرة.<ref>{{استشهاد ويب | مسار = http://www.cs.ucl.ac.uk/staff/d.jones/t42morph.html | عنوان = Fragment-based Protein Folding Simulations | الأول = David | الأخير = Jones | name-list-style = vanc | ناشر = University College London | مسار أرشيف = https://web.archive.org/web/20200809062206/http://www0.cs.ucl.ac.uk/staff/d.jones/t42morph.html | تاريخ أرشيف = 9 أغسطس 2020 }}</ref><ref>{{استشهاد ويب | مسار = http://www.biomolecular-modeling.com/Abalone/Protein-folding.html | عنوان = Protein folding | صيغة = by Molecular Dynamics | مسار أرشيف = https://web.archive.org/web/20200705040210/http://www.biomolecular-modeling.com/Abalone/Protein-folding.html | تاريخ أرشيف = 5 يوليو 2020 }}</ref> تبقى محاكيات الديناميكا الجزيئية للبروتينات الكبيرة محصورة في حركيات البنية التجريبية أو فك تطويها بسبب ارتفاع الحرارة. يمكن الوصول لعمليات التطوي طويلة الأمد (أكبر من 1 ميلي ثانية) مثل تطوي البروتينات صغيرة الحجم (حوالي خمسين حمض أميني) أو أكبر عبر استخدام {{وإو|لغ=en|تر=Coarse-grained modeling|عر=نمذجة التحبيب التقريبي|نص=نماذج التحبيب التقريبي}}.<ref>{{استشهاد بدورية محكمة | عدة مؤلفين = Kmiecik S, Gront D, Kolinski M, Wieteska L, Dawid AE, Kolinski A | عنوان = Coarse-Grained Protein Models and Their Applications | صحيفة = Chemical Reviews | المجلد = 116 | العدد = 14 | صفحات = 7898–936 | تاريخ = July 2016 | pmid = 27333362 | doi = 10.1021/acs.chemrev.6b00163 | doi-access = free }}</ref><ref name="Kmiecik">{{استشهاد بدورية محكمة | عدة مؤلفين = Kmiecik S, Kolinski A | عنوان = Characterization of protein-folding pathways by reduced-space modeling | صحيفة = Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America | المجلد = 104 | العدد = 30 | صفحات = 12330–5 | تاريخ = July 2007 | pmid = 17636132 | pmc = 1941469 | doi = 10.1073/pnas.0702265104 | bibcode = 2007PNAS..10412330K }}</ref><ref name="teritfix">{{استشهاد بدورية محكمة | عدة مؤلفين = Adhikari AN, Freed KF, Sosnick TR | عنوان = De novo prediction of protein folding pathways and structure using the principle of sequential stabilization | صحيفة = Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America | المجلد = 109 | العدد = 43 | صفحات = 17442–7 | تاريخ = October 2012 | pmid = 23045636 | pmc = 3491489 | doi = 10.1073/pnas.1209000109 | bibcode = 2012PNAS..10917442A }}</ref>

تستهدف عدة مشاريع حوسبة كبيرة مثل: [[روستا آت هوم]]،<ref>[http://boinc.bakerlab.org/rosetta Rosetta@Home] {{Webarchive|url=https://web.archive.org/web/20210104161636/http://boinc.bakerlab.org/rosetta/ |date=4 يناير 2021}}</ref> [[فولدنغ@هوم]]،<ref>[https://foldingathome.org/about/the-foldinghome-consortium/ Folding@Home] {{Webarchive|url=https://web.archive.org/web/20201121041938/https://foldingathome.org/about/the-foldinghome-consortium/ |date=21 نوفمبر 2020}}</ref> و{{وإو|فولديت|Foldit}}<ref>[http://fold.it/portal/info/science FoldIt - Folding Protein Game] {{Webarchive|url=https://web.archive.org/web/20210104162104/http://fold.it/portal/info/science |date=4 يناير 2021}}</ref> مسألة تطوي البروتين.

تم تنفيذ محاكيات المسار الطويلة المستمرة على حاسوب {{وإو|لغ=en|تر=Anton (computer)|عر=أنتون (حاسوب)|نص=أنتون}}، وهو [[حاسوب فائق]] [[حوسبة متوازية|متوازي]] ضخم، تم بناؤه من [[الدوائر المتكاملة محددة التطبيق|دارات مدمجة مخصصة التطبيق]] (ASICs) {{وإو|لغ=en|تر=Interconnect (integrated circuits)|عر=رابط (دارة مدمجة)|نص=وروابط}} بواسطة شركة (D. E. Shaw Research). أكبر نتيجة منشورة لمحاكاة باستخدام أنتون هي 2.936 ميلي ثانية لبروتين NTL9.<ref name="pmid22034434">{{استشهاد بدورية محكمة | عدة مؤلفين = Lindorff-Larsen K, Piana S, Dror RO, Shaw DE | عنوان = How fast-folding proteins fold | صحيفة = Science | المجلد = 334 | العدد = 6055 | صفحات = 517–20 | تاريخ = October 2011 | pmid = 22034434 | doi = 10.1126/science.1208351 | bibcode = 2011Sci...334..517L | s2cid = 27988268 }}</ref>

== انظر أيضًا ==
* [[طية الهستون|طي الهستون]].
* [[قائمة بالمشاكل غير المحلولة في الكيمياء]]
== المراجع ==
{{مراجع|محاذاة=نعم}}
{{تصنيف كومنز|Protein folding}}
{{بروتينات}}
{{شريط بوابات|الكيمياء الحيوية|علم الأحياء|علم الأحياء الخلوي والجزيئي}}

{{ضبط استنادي}}

[[تصنيف:تطوي البروتين|*]]
[[تصنيف:بنية البروتين]]
[[تصنيف:تفاعلات كيميائية حيوية]]
[[تصنيف:علم الأحياء الجزيئي]]
[[تصنيف:علم الوراثة]]